背景：间变形淋巴瘤激酶（ALK）重排发生在约3-8%的非小细胞癌症（NSCLC）患者中，并驱动致癌转化。克唑替尼是首个被批准用于治疗转移性ALK+NSCLC的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其优于化疗而成为标准治疗方法。然而，大多数患者最终会出现治疗耐药性和疾病进展，通常发生在中枢神经系统（CNS）。除了中枢神经系统渗透不足外，ALK激酶结构域的二次突变、ALK融合基因的扩增和旁路信号通路的激活也可能导致获得性耐药性。为了解决这些缺点，开发了具有改善的中枢神经系统活性和对几种获得性耐药突变更有效的ALK激酶抑制活性的新型ALK TKI。

阿来替尼和布加替尼是中枢神经系统活性强的ALK TKI，对ALK中的获得性耐药性突变具有不同的选择性。在对使用克唑替尼治疗进展的ALK+NSCLC患者的研究中，阿来替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为8.1-10.9个月，布瑞替尼治疗为14.7-16.8个月。这项开放标签3期试验（ALTA-3；NCT03596866）比较了在克唑替尼治疗ALK+NSCLC疾病进展后，布加替尼与阿来替尼的疗效和安全性。

方法：将接受克唑替尼治疗的晚期ALK+NSCLC患者以1:1的比例随机分配给布加替尼 180 mg，每日一次（7天导入，90 mg）或阿来替尼600 mg，每日两次。主要终点是盲法独立审查委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）。计划对164例预期PFS事件中约70%的事件进行疗效和无效性中期分析。

结果：BIRC评估的该人群（N=248；布加替尼，N=125；阿来替尼，N=123）中位PFS分别为使用布加替尼为19.3个月，使用阿来替尼为19.2个月（危险比：0.97[95%置信区间[CI]:0.66–1.42]；p=0.8672]）。该研究符合无效标准。总生存期尚不成熟（41例[17%]）。跨治疗组的探索性分析显示，基线时有和没有ctDNA可检测ALK融合的患者的中位PFS分别为11.1和22.5个月（危险比：0.48[95%CI:0.32–0.71]）。＞30%的患者（布加替尼/阿来替尼）的治疗相关不良事件为血肌酸激酶（70%/29%）、天冬氨酸转氨酶（53%/38%）升高，丙氨酸氨基转移酶（40%/36%）。

结论：在克唑替尼预处理的ALK+NSCLC中，布加替尼的PFS并不优于阿来替尼。ctDNA可检测ALK融合的患者比例较低，这可能是ALTA-3中两种药物PFS延长的原因。

原始出处：

Chih-Hsin Yang J, et al. 2023. Brigatinib Versus Alectinib in ALK-positive Non–small Cell Lung Cancer After Disease Progression on Crizotinib: Results of Phase 3 ALTA-3 Trial. Journal of Thoracic Oncology.DOI: 10.1016/j.jtho.2023.08.010.