8月16号，来自美国的生物技术公司Chimerix宣布了原创靶向新药ONC201（又称Dordaviprone）在针对高危儿童恶性脑瘤的早期临床试验取得积极结果。与历史数据相比，携带H3K27M突变的弥漫性中线神经胶质瘤 (DMG，以往又称DIPG）患者如果在放疗后没有复发之前就使用ONC201，生存期几乎提高了一倍！

H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤常见于儿童和年轻人，恶性程度很高，因为肿瘤位于大脑的关键区域，导致手术非常困难，主要治疗方法为放疗。目前患者中位生存期往往只有12个月左右。

近日， Cancer Discovery 杂志上发表题为 Clinical efficacy of ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas is driven by disruption of integrated metabolic and epigenetic pathways 的论文，71名患者的临床试验数据显示放疗后肿瘤没有复发的情况下使用ONC201，中位总生存期达到21.7 个月。更可喜的是，近三分之一的患者寿命超过了两年。但如果患者使用ONC201的时候已经复发，效果就差了不少，中位生存期为9.3个月。

目前，ONC201针对DMG患者，代号为ACTION的大型3期临床研究正在招募，规模高达450人（ClinicalTrials网站编号: NCT05580562），在全球11个国家的81家医院招募。患者将在完成一线放射治疗后被分为三组，分别接受安慰剂、一周一次ONC201或一周两次ONC201。

图片来自Chimerix官网

ONC201的研发故事很曲折。它最初是作为多巴胺受体抑制剂被开发，但科学家发现该药可以通过血脑屏障，因此决定尝试用于治疗脑瘤。 

遗憾的是，最初的几项未按肿瘤基因变异特征做分子分型的成人胶质母细胞瘤试验并不成功。但柳暗花明又一村，后续研究发现，反而是携带H3 K27M的儿童DMG患者对这个药物比较敏感。于是研究人员决定专门针对这类儿童和年轻患者进行临床试验。         

本次公布的数据来自两个单臂临床试验（NCT03416530和NCT03134131），分别招募了30与41名患者，前者中位年龄为8.2岁（范围2-21岁），后者中位年龄23.7岁（范围4-58岁）。总共71名患者中35人属于未复发，36人属于复发。         

与历史对照相比，ONC201试验中的未复发患者总体生存率显著更优，为21.7个月，历史对照仅12个月。

附图. 未复发患者中ONC201组的总体生存时间显著优于历史对照

这次的临床研究初步证实了这个猜想，为这一类非常难治的患者带来了新的希望。

尽管早期试验显示了疗效，但该药物背后的作用机制尚不完全清楚。目前认为ONC201是小分子靶向药，至少能同时针对DRD2和ClpP两个重要靶点。而在本次研究中，通过对71 名接受ONC201治疗的患者样本分析，发现该药能够中断肿瘤细胞的代谢途径并逆转 H3 K27M基因突变导致的表观遗传变化。        

Chimerix首席执行官Mike Andriole表示：“这些数据进一步证明了ONC201在治疗这些选择非常有限的患者群体中的潜在作用。虽然这些结果还需要通过ACTION三期临床试验这样更大规模的前瞻性研究中验证，但它们仍然为ONC201的疗效以及进一步研究提供了信心和理由。”   

密歇根医学院小儿脑肿瘤中心的主任Carl Koschmann博士说：“H3 K27M突变弥漫性中线神经胶质瘤是最难治疗的肿瘤之一。此前已有超过250项针对这个肿瘤的临床试验都失败了。这次的结果可能是一个潜在重大突破的开始。”         

期待后续试验成功，并尽快来到中国，给弥漫性中线神经胶质瘤患者带来福音。 

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0131.