第一话：引题

如果你没听说过罕见病，那你一定对“孤儿病”有所耳闻。

如果你对非典型溶血尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS）感到陌生，那你一定知道白化病、血友病，而这三种疾病，均属于罕见病。

罕见病，尽管疾病相对罕见，但不应当成为公众认知的盲区。

罕见病正在走进大众视野，aHUS也逐渐得到重视。

第二话：从罕见病到aHUS

“罕见病”三个字，仿佛非常容易理解其含义。但是真实的状况是，罕见病尚无全球性的统一定义。

由于罕见病涉及医疗、社会、经济等多方面内容，世界各国对罕见病的定义存在差异。

欧盟对罕见病的定义是患病人数占欧盟总人口的5/10000或更少；美国对罕见病的定义是对美国人影响数量小于20万；日本对罕见病的定义是对日本人影响数小于5万或者在日本患病人数小于1/2500^[1]。

尽管发病率极低，罕见病患者却是一个数量庞大的群体。根据WHO网站，即将在临床上使用的ICD-11诊断系统，包括了5500种罕见病及其同义词^[2]。

罕见病患者面临着诸多挑战，因此这一群体值得全社会投入关注。

·  较长的诊断过程

·  临床管理不充分

·  有效治疗较少

·  ……

我国不断致力于罕见病的管理和诊疗工作：

2018年5月，《第一批罕见病目录》公布，共计121种罕见病，此目录收录了121种罕见病^[3]；

2019年2月，发布国家卫生健康委办公厅关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知，包括1家国家级牵头医院、32家省级牵头医院和291家协作网成员医院^[4]。

2019年2月，《罕见病诊疗指南（2019年版）》发布，由国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（中国医学科学院北京协和医院）牵头制定，指南涵盖了目录中所有121种疾病^[5]。

2019年2月-2021年1月，罕见病药物减免关税政策^{[6, 7]}。

2020年10月，国家级规划教材《罕见病学》问世^[8]。

罕见病病因复杂，80%为遗传性疾病^[9]，有的罕见病涵盖了遗传、免疫等因素，病因复杂。

aHUS就是这样一类病因复杂的罕见病。

第三话：aHUS的发现史^{[10, 11]}

想要了解aHUS的历史，不得不从溶血尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome, HUS）讲起。

说起来，HUS这一疾病名称是一个十分近代的词组。

1955年，瑞士苏黎世，Conrad Von Gasser教授，一名儿童血液学家，创造了一个新的术语“Haemolytic Ureamic Syndromes”，这一术语用于指称教授发现的数名患儿疾病状况。

苏黎世儿童医院里，一名姓Bodmer的婴儿，是第一位被教授诊断命名为HUS的患者。

1955年9月20日，Conrad Von Gasser教授等人关于HUS的论文第一次发表。

（论文题目如下，可以进行展示 ：

Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann RE, Oechslin R. Hemolytic-uremic syndrome: bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia. Schweiz Med Wochenschr. 1955 Sep 20）

10年之后的1965年，Barnard和Kibel首先区分了典型的HUS和非典型的HUS；他们注意到很多患者以腹泻起病，而非典型的HUS却没有腹泻病史。

1971年，Gervais等人使用了“非典型（atypical）”这一术语。

后来，导致典型HUS的产志贺毒素的埃希菌，导致aHUS的遗传学、免疫学病因逐渐被揭示。

自2015年开始，每年的9月20日是aHUS宣传日。

所选日期即是为了纪念Conrad Von Gasser教授正式发表HUS论文。

第四话：aHUS是什么？

根据《罕见病诊疗指南（2019版）》， 由产志贺毒素的大肠埃希菌所致者， 称典型HUS；其他病因所致者称aHUS。主要病因为先天性或获得性补体旁路异常，特别是补体旁路调节蛋白的异常^[12]。

从aHUS的疾病名称即可以获得aHUS患者的主要临床表现：

典型的三联征：微血管病性溶血性贫血+血小板减少+肾脏损伤。

另外，患者还会有多种肾脏外表现。如进行性高血压、心力衰竭、神经系统症状如头痛、意识障碍、癫痫发作，呼吸系统症状如呼吸紊乱、肺出血等。

微血管病性溶血性贫血较容易被发现。实际上，临床上多种疾病可发生微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及缺血性器官受累，这些疾病有一个专用术语：血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）。

从疾病范围来看，血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）和aHUS的关系如下：

TMA可分为HUS、血栓性血小板减少性紫癜和其他因素所致TMA；

HUS包括aHUS和典型HUS。

这张关系图非常简单，但是想确诊aHUS却不是一件容易的事情，因为aHUS主要通过排除法进行诊断。

·  第一步，我们需要通过临床表现（主要是血小板减少、微血管溶血性贫血）和实验室检查（血常规、外周血涂片、Coombs试验等）确定患者存在TMA，将范围锁定在TMA；

·  第二步，排除血栓性血小板减少性紫癜，确定患者存在HUS；

·  第三步：进行粪便培养、志贺毒素检测排除HUS。

·  经过上述三步，可建立aHUS的诊断。但诊断不会停止于此。

·  第四步：明确导致aHUS的病因，包括甘油二脂酰激酶ε基因、补体旁路调节基因、效应基因及抗H因子抗体等多个检查项目。

每个步骤都需要做一系列检查，看上去大费周折，但实际上却十分必要。

如果没有能够及时将其识别出来，患者可能有较高的死亡率^[13]。

另外，肾脏损害在aHUS患者中表现十分突出，可以导致终末期肾病的发生。

超过50%的HUS患者进展为需要透析的肾功能衰竭^[14]；

而超过75%的aHUS患者将进展为需要透析的肾功能衰竭^[14]。

aHUS如此凶险的病情，必须早诊断早治疗。

第五话：遇见罕见，提高公众认知

再小的发病率，乘以一个超大的人口基数，也是一个巨大的数字；

看似罕见，几千种疾病聚集在一起也是一个超大的家族。

67年前，HUS这一词组被创作出来，研究者不断探索，罕见病aHUS被逐渐揭示。未来，让我们一起努力，提高公众认识，让罕见变为“常识”。

 

参考文献

[1] https://bluematterconsulting.com/rare-disease-definition/ 

[2] https://www.who.int/standards/classifications/frequently-asked-questions/rare-diseases 

[3] http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2018-12/31/content_5435167.htm

[4] http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2019-10/08/content_5436962.htm

[5] http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml

[6] http://www.gov.cn/zhengce/2019-02/14/content_5365508.htm

[7] http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-12/23/content_5572511.htm

[8] https://ims.pumch.cn/detail/24474.html

[9] 何山, 高仕奇, 何欣悦, 等. 中国罕见病领域新进展(2020—2021). 协和医学杂志, 2022, 13(1): 39-45.

[10] https://www.ahusallianceaction.org/finding-baby-bodmer-learning-about-ahus/

[11] https://www.ahusallianceaction.org/the-birth-of-huss-65-years-ago/

[12] 《罕见病诊疗指南（2019年版）》

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml

[13] Laurence J, Haller H, Mannucci PM, Nangaku M, Praga M, Rodriguez de Cordoba S. Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): essential aspects of an accurate diagnosis. Clin Adv Hematol Oncol. 2016;14 Suppl 11(11):2-15.

[14] Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome [published correction appears in Lancet. 2017 Aug 12;390(10095):648]. Lancet. 2017;390(10095):681-696.

 

*本文撰稿/发布由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考