系统性硬化症（SSc）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特点是广泛的皮肤和内部器官纤维化。这种纤维化是由于成纤维细胞的异常活化和增殖，以及胶原蛋白的过度沉积引起的。除了皮肤受累外，SSc还可能影响到肺、心、肾和消化道等多个器官，导致器官功能障碍和患者的生活质量下降。此外，SSc的病因尚不完全清楚，但研究认为遗传、环境因素和免疫系统的异常反应都可能与其发病有关。

在过去的几十年里，对SSc的研究主要集中在疾病的病理生理机制上，尤其是成纤维细胞的角色。然而，尽管我们对疾病的理解有所增进，但目前仍缺乏有效的治疗方法。大多数现有的治疗方法都是针对疾病的症状，而不是其根本原因。因此，寻找新的治疗策略和药物是SSc研究的重要方向。

近年来，Janus激酶抑制剂（如Tofacitinib）在多种自身免疫性疾病的治疗中显示出潜在的效果。这类药物的作用机制是通过抑制免疫细胞的活化和增殖，从而减轻炎症反应。因此，研究者开始探索这类药物在SSc治疗中的应用可能性。本研究是一项为期24周的随机对照试验以评估每日口服Tofacitinib与安慰剂在SSc中的疗效和安全性。

本研究共随机分配了15名早期弥漫性皮肤SSc的参与者，每天两次接受tofacitinib 5 mg或匹配的安慰剂，进行了I/II期双盲、安慰剂对照试验。主要的结局指标第24周内的安全性和耐受性。为了了解与tofacitinib治疗相关的每个皮肤细胞种群中基因表达的变化，本研究还比较了治疗开始后6周获得的穿刺皮肤活检中的单细胞基因表达。

研究结果显示，Tofacitinib具有很好的耐受性；在第24周之前或在第24周，没有参与者经历3级或更高级的不良事件，此外，疗效结果的趋势有利于tofacitinib，基线的成纤维细胞和角质形成细胞亚群中的基因表达显示出IFN激活的基因表达。Tofacitinib抑制了SFRP2/DPP4成纤维细胞（肌纤维细胞的前体）和代表周围成纤维细胞的MYOC/CCL19中的IFN调节基因表达（P < 0.05），以及表皮的基底层和角化层。巨噬细胞和DCs中的基因表达显示tofacitinib抑制了STAT3（P < 0.05）。在皮肤组织中没有观察到T细胞和内皮细胞的有临床意义的抑制。

Tofacitinib减少表皮角质形成细胞中的 I 型和 I 型干扰素及其他炎症特征

总之，这些结果表明，Tofacitinib能够有效抑制与SSc相关的IFN激活基因表达，特别是在成纤维细胞和角质形成细胞中。此外，Tofacitinib在治疗期间具有很好的耐受性，没有出现严重的不良事件，这些发现为Janus激酶抑制剂在SSc治疗中的潜在应用提供了有力的证据。

参考文献：Tofacitinib blocks IFN-regulated biomarker genes in skin fibroblasts and keratinocytes in a systemic sclerosis trial. JCI Insight. 2022 Sep 8;7(17):e159566. doi: 10.1172/jci.insight.159566. PMID: 35943798; PMCID: PMC9536259.