▎药明康德内容团队编辑

利用人体体液作为标本来源，以检测获取肿瘤相关信息的技术，称为“液体活检”。液体活检主要包括循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体等检测，其中ctDNA和CTC是当前尤受关注的液体活检靶标。

理论上，一项新的诊断测试评估需要经历以下递增性评估：1）验证分析效度，即诊断方式能否可靠地完成诊断，例如假设存在遗传突变时，监测结果是否会变为阳性？2）临床效度，即诊断方式能否准确识别患者临床状态？例如基因型是否准确地反应了表型？3）临床实用性，即诊断是否有益于患者结局的改善？但临床实践上可能存在差异，目前液体活检在临床应用情况如何呢？

近日，JAMA Internal Medicine发表一项研究，以ctDNA为例，从治疗选择到人群筛查，评估了液体活检的5种潜在适应证的临床应用情况。

截图来源：JAMA Internal Medicine

临床应用1：治疗选择

ctDNA通常由肿瘤细胞主动分泌或在肿瘤细胞凋亡或坏死的过程中释放入循环系统中的DNA片段，可携带来源于肿瘤细胞相关的遗传学特征，如基因突变、扩增、重排等。2016年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准ctDNA检测可应用于非小细胞肺癌患者EGFR基因突变，以确定患者是否具有使用表皮生长因子受体抑制剂盐酸厄洛替尼的资格。随后，使用下一代基因测序的其他ctDNA检测也获批用于检测33个基因的多个基因突变。

对于患者治疗选择，ctDNA检测可识别癌症患者遗传改变，适用于靶向治疗，原因在于：

1）ctDNA检测可早期提供肿瘤分子特征，使患者有机会选择更好的靶向新辅助治疗，而非等待活检或肿瘤切片结果。

2）ctDNA检测还能够发现更为全面的肿瘤和/或转移性病变的异质性情况，这是因为血液样本中含有肿瘤所有组分的ctDNA，而不是单个组织样本的ctDNA。

需要指出的是，尽管ctDNA检测特异性很高，但临床上大多数患者并未发生基因突变。研究显示，2020年，美国癌症患者中可接受靶向治疗的患者比例不到15%。即使在非小细胞肺癌群体中，也仅有不到1/3的患者发生基因突变。

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临床核心问题：究竟需要检测多少种基因突变？

临床应用2：治疗反应

癌症治疗很重要的一部分是评估治疗反应。检测微小残留病灶（MRD）已成为衡量血液恶性肿瘤效果和预后的重要指标。尽管MRD的存在与患者预后更差有关，但对于是否该使用MRD来指导临床治疗决策，目前仍存争议。实体瘤则多使用影像学评估治疗反应，但理论上，ctDNA对残留病灶更为敏感，也应当可以作为评估实体瘤治疗反应的等效指标。

ctDNA水平与个体肿瘤负荷随时间变化而相关，如手术或化疗后。既往研究显示，ctDNA阳性的结直肠癌、乳腺癌、肺癌和尿路上皮癌患者不良预后存在相关性。在减少辅助放疗方面，ctDNA被有关研究人员提议用于指导手术后辅助治疗，因为DYNAMIC研究发现，使用ctDNA监测可使一半的患者减少辅助治疗，且对患者的复发和死亡无影响。

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临床核心问题：ctDNA能否做到减少辅助化疗且不影响患者生存率？

临床应用3：癌症治疗后的病情监测

ctDNA检测的潜在用途之一是监测癌症患者病情，主要是针对无症状、既往接受过治疗的癌症患者进行定期监测，目的在于早发现癌症复发迹象，换句话说就是利用ctDNA检测筛查癌症病史患者复发风险。

若在原始病灶中发现ctDNA阳性，则高度可能提示患者病情已复发。但这又会引发新的问题，即早期监测到癌症复发并不意味着帮助到了患者，因为为了使患者活得更长久或是生活更有治疗，那么早期开始治疗带来的获益，就必须超过晚期治疗。既往有研究发现，尽管早期检测到癌症复发，但患者的死亡率并未下降，这意味着在癌症复发症状出现前采取干预治疗，并不比癌症复发症状出现后再治疗有优势。因此，有学者认为，在患者无复发症状时，不建议通过实验室或影像学检查来检测患者病情是否复发。

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临床核心问题：ctDNA检测是否优于影像学检查？

临床应用4：疑似癌症的诊断

理论上，ctDNA检测有症状表现的疑似癌症患者具有优势。一方面，有症状的患者比无症状的患者应该会脱落更多的ctDNA，也就更容易被检测到是否患有癌症；另一方面，有症状的患者患病率更高，也会增加检测结果的阳性预测值。因此，在疑似患癌的诊断方面，ctDNA检测或可发挥有利作用。

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临床核心问题：ctDNA检测应在何时引入到临床日常工作中最合适？

临床应用5：一般人群筛查

曾有研究人员建议，将ctDNA检测用于癌症筛查，称为“癌症早筛（MCED）”，因为仅靠简单的血液检查即可检测出多种癌症，而目前癌症筛查更多是单个检查筛查单个癌种，如乳房X线检查、结肠镜检查等。不过，更多的研究人员认为ctDNA检测更适合作为现有筛查的补充检查手段，而非替代现有筛查方式。

癌症早筛可能会面临这样的问题：如果某种癌症患病率低，意味着阳性检测结果不太可能代表临床某种疾病，更可能是假阳性结果。这也引发相关思考：如何判断阳性结果是假阳性？临床上一种策略是后续做PET-CT进行验证，但如果PET-CT结果正常，又会引出新问题：患者是真的未患癌症，还是患有现有技术无法发现的癌症？这个问题目前只能依靠长期随访观察来解决。

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临床核心问题：ctDNA检测用于癌症筛查，真的能帮助人们活得更长或更好吗？

小结

ctDNA检测正在被推广用于治疗选择、治疗反应、疾病监测、对疑似肿瘤的诊断和癌症筛查等方面，目前已有多项相关研究在开展进行，但评估ctDNA检测对以患者为中心的相关临床随机试验并不多，有待后续持续开展。

参考资料

[1]Carr DJ, Welch HG. Assessing the Clinical Utility of Liquid Biopsies Across 5 Potential Indications From Therapy Selection to Population Screening: A Review. JAMA Intern Med. 2023 Aug 28. doi: 10.1001/jamainternmed.2023.3603. Epub ahead of print. PMID: 37639262.

[2] 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会,步宏,邢金良,等.ctDNA高通量测序临床实践专家共识(2022年版)[J].中国癌症防治杂志, 2022(003):014.

[3]中华医学会检验医学分会,国家卫生健康委员会临床检验中心.液体活检在临床肿瘤诊疗应用和医学检验实践中的专家共识[J].中华检验医学杂志, 2018, 41(10):10.DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2018.10.006.