PD-1单抗治疗r/r cHL

霍奇金淋巴瘤（HL）预后相对良好，临床试验中的10年和20年总生存率（OS）分别为81%和76%，临床试验之外也可达77%和65%，且随着治疗手段的进步，生存期也在逐步改善。然而，尽管HL的预后整体良好，但也有20-30%的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者经历难治性疾病或在当前标准治疗后复发，这些患者即使给予自体造血干细胞移植（ASCT）也有50%在移植后复发。移植后进展的患者以及不适合移植患者的结局劣于传统挽救性化疗。

维布妥昔单抗（BV）和PD-1单抗在复发/难治性（r/r）cHL患者中的疗效和安全性优于传统化疗，但目前PD-1单抗治疗后达到缓解的 r/r cHL 患者的长期结局数据有限。因此，朱军教授团队对来自4项PD-1单抗的2期关键研究的患者水平数据进行了汇总分析，确定了PD-1单抗治疗缓解患者的长期生存结局，并评价了疾病状态和缓解状态对生存获益的影响，还探索了 PD-1单抗治疗的最佳治疗持续时间；这些发现可能有助于扩展我们对PD-1单抗治疗长期生存获益的理解，并开发 r/r cHL 患者的多模式治疗策略。研究结果近日发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，通讯作者为朱军教授和宋玉琴教授。

研究结果

4项2期研究为SHR-1210（卡瑞利珠单抗）、BGB-A317（替雷利珠单抗）、AK105-201（派安普利单抗）和GLS-010（赛帕利单抗），本研究收集了4项研究的患者水平数据，纳入分析的标准包括：≥18岁、ECOG PS 0-1、中心病理审查确诊的cHL、接受至少一剂PD-1单抗治疗且治疗后获得PR或CR。

4项研究共324例患者，其中260例可进行长期结局分析。共有215例患者不适合ASCT，其中补救性化疗后无法获得缓解是最常见的原因 (n=184)，其次是共存合并症 (n=12)、年龄较大 (n=10) 和未能采集干细胞或无法进行干细胞采集 (n=9)。每项研究入组的缓解患者和合并缓解者数据集的基线人口统计学和疾病特征详见表1。

在整个队列中， PD-1单抗治疗的最佳缓解为140例患者达到完全缓解（CR），120例患者达到部分缓解 (PR)。队列的中位年龄为32岁，男女比例为1.3:1。既往化疗线的中位数为3。约三分之一的患者既往接受过放疗，45例接受过ASCT，9例既往接受过BV治疗。队列中184例 (70.8%) 患者在基线时患有难治性疾病。PD-1单抗治疗的中位持续时间为24.2个月；共有105例患者在24个月内停止PD-1单抗治疗，其中疾病进展是最常见的原因 (n=93)，其次是不良事件 (n=7) 和撤回知情同意 (n=5)。

在中位随访31.1个月，共116例 (44.6%) 缓解患者发生疾病进展。达到 PR 的患者出现疾病进展的人数多于 CR 患者 (62.0% vs. 27.7%；P<0.001)，3年无进展生存率（PFS）分别为29.5%和72.3%(图1a)。基线时难治性疾病患者的3年 PFS 劣于非难治性疾病患者 (49.1% vs. 66.5%，P<0.001，图2a)。PD-1单抗治疗≥24个月和<24个月 的3年 PFS 率分别为74.5%和28.6%，证明前者疾病控制更优(P<0.001)。对于达到 CR 的患者，PD-1单抗治疗从 CR 开始的中位维持持续时间为23.8个月；在CR患者亚组中，与接受PD-1单抗治疗<24个月的患者相比，≥24个月的患者的3年 PFS 率更有利 (81.3% vs. 47.1%，P<0.001)。与维持CR <24个月的患者 (n=64) 相比，维持CR≥24个月的患者 (n=76) 的3年 PFS 更有利 (93.0% vs. 30.2%，P<0.001)。

18例 (6.9%) 缓解患者（6例CR，12例PR）死亡，最常见的死亡原因为淋巴瘤进展 (n=11)。总体缓解患者的3年 OS 率为89.7%，且OS的趋势基本与PFS的趋势一致。与 CR 患者相比，PR患者的 OS 较差（3年时81.5% vs. 94.4%，P=0.017，图1b）；而难治性和非难治性患者 OS 率的差异无统计学意义 (图2b)。在治疗持续时间方面，治疗持续时间<24个月和≥24个月的患者的3年 OS 率分别为71.6%和98.5%(P<0.001)。在 CR 患者中，较长的治疗持续时间（≥24个月）对生存结局产生积极影响（3年OS，98.1% vs. 82.9%，P < 0.001）。与维持CR <24个月的患者相比，维持CR≥24个月的患者的3年 OS 更有利 (98.0% vs. 88.9%，P=0.011)。进展后继续PD-1单抗治疗的患者 (n=68) 和进展后转换为其他治疗的患者 (n=48) 从疾病进展至死亡或末次随访的中位时间分别为16.7个月和10.2个月。

单变量 Cox 回归分析发现，男性、存在 B 症状、难治性疾病、PR为最佳缓解、至缓解时间>3个月为 PFS 的危险因素。在多变量分析中，难治性疾病（风险比 [HR]=1.9）和PR(HR=3.6) 是进展的独立风险因素（表2）。

根据上述2个危险因素，将队列分为4个危险组（表3）。

如图3所示，PR伴难治性疾病患者 (n=92)的3年 PFS 率为27.6%，PR伴非难治性疾病患者 (n=28) 为40.5%，CR伴难治性疾病患者 (n=92) 为67.5%，CR伴非难治性疾病患者 (n=48) 为80.9%。

总结

该研究探索了接受PD-1单抗治疗的 r/r cHL 患者的长期结局，共纳入4项2期研究的260例缓解患者，中位年龄为32岁，男女比例为1.3:1。中位随访31.1个月，116例 (44.6%) 缓解患者发生疾病进展，18例 (6.9%) 死亡。3年PFS率和OS率分别为55.1%和89.7%。与达到CR的患者相比，PR患者的结局较差（3年PFS，29.5% vs. 72.3%，P<0.001；3年OS，81.5% vs. 94.4%，P=0.017）。此外，与复发性疾病患者相比，难治性疾病患者的生存结局较差。多变量 Cox 回归分析显示 PR 和难治性疾病是 PFS 的独立危险因素。总之，PR和难治性疾病对PD-1单抗治疗药物在 r/r cHL 患者中的生存获益具有负面影响，从而强调了多模式治疗策略的必要性。

总的来说，经过中位31.1个月随访，超过半数的缓解患者存活且无疾病进展。近1/5的抗 PD-1 治疗缓解患者（表现为CR伴非难治性疾病）具有最佳的生存结局，3年 PFS 率超过80%，这意味着该亚组患者可能通过PD-1单抗治疗治愈。然而，无论难治性疾病如何，PR患者的生存结局均较差，3年 PFS 率低于50%。因此，需要在PD-1单抗治疗后达到客观缓解的患者中进一步研究多模式治疗策略，以便在 r/r cHL 患者中获得更大的无疾病进展和生存期改善。

参考文献

Weiping Liu, Ningjing Lin, Xinqin Feng, Yan Xie, Chong You, Xiaohua Zhou, Yuqin Song, Jun Zhu. Long-term survival benefit of anti-PD-1 therapy in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023 Sep 20;8(1):356. doi: 10.1038/s41392-023-01600-7. PMID: 37726266.