对于晚期NSCLC患者的一线治疗实现“去化疗”是长期以来的期待。卡瑞利珠单抗是由我国恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-1单克隆抗体，卡瑞利珠单抗联合化疗已被批准用于中国晚期驱动基因阴性NSCLC的一线治疗，包括鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC两项适应症。阿帕替尼是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，强力抑制肿瘤血管的生成。抗血管生成药物能够改善肿瘤血管微环境和肿瘤免疫微环境，与免疫药物联合使用，在作用机制上可以起到协同增效作用。临床前研究表明低剂量阿帕替尼可促进免疫抑制微环境重塑，与具有增强T细胞效应功能的卡瑞利珠单抗联合使用具有协同抗肿瘤的作用（图1）。

本项研究探索了免疫检查点抑制剂联合小分子抗血管生成药物的无化疗组合模式，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。研究中共纳入32例18-75岁、既往未接受过全身治疗、ECOG PS 0-2分的IIIB-IV期鳞状NSCLC患者，使用卡瑞利珠单抗200mg q3w联合阿帕替尼250mg qd，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。从本次大会公布的结果中看到，截止2023年4月，中位随访时间为39.2个月，研究的主要终点中位无进展生存期（mPFS）达到了8.3个月（图2），次要终点客观缓解率（ORR）达到78.1%，这意味着使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗后，10例患者中有近8例患者肿瘤得到客观缓解，充分体现了联合治疗方案的缩瘤效果。中位总生存期（mOS）达到21.7个月（95%CI：9.4～NR）（图3）。

图2. PFS分析

在32例患者中，发生率≥10%的最常见3-4级不良事件是蛋白尿(21.9%)、天冬氨酸转氨酶升高(18.8%)。值得关注的是，仅有7名患者（21.9%）发生了任意级别的反应性毛细血管增生症（RCCEP）。这一研究结果的公布让我们看到卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合模式，疗效和安全性同时兼备。

回顾往昔，这不是第一次探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的研究。由上海市肺科医院周彩存教授牵头的一项开放标签、多中心I/II期无缝试验，探索了双艾“去化疗”模式治疗二线及以上晚期NSCLC（图4）。在试验的4个队列中，队列三和队列一分别纳入一线含铂化疗失败的晚期非中央型鳞状NSCLC患者和一线化疗失败的野生型非鳞NSCLC患者，予以卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，主要研究终点为ORR，次要研究终点为DCR、PFS、OS和安全性。

队列三的研究结果已在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表，艾瑞卡联合化疗治疗一线化疗失败的非中央型鳞状NSCLC的研究结果令人鼓舞，可评估疗效人群的ORR达36%，DCR达84%，mPFS为6.2个月，mOS为13.3个月（图5）。

队列一的研究结果已在2019年美国临床肿瘤年会（ASCO）上公布，艾瑞卡联合艾坦治疗一线化疗失败的野生型非鳞NSCLC患者，ORR达30.9%，DCR达81.9%，mPFS为5.7个月，mOS为15.5个月（图5）。这一研究结果让一线化疗失败的晚期NSCLC患者看到了一年以上的生存希望。

“双艾”组合在肝癌领域也取得了卓越的成功，已经成为晚期肝细胞癌（HCC）的一线标准治疗方案。其III期临床注册研究（CARES-310研究）是由学术权威秦叔逵教授牵头开展的一项随机、开放标签、国际多中心III期研究，探索了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性HCC的疗效和安全性。目前该方案已获国家药监局批准。

CARES-310研究是晚期肝癌一线治疗领域中一项具有标志性、里程碑式意义的研究，是唯一PD-1抑制剂与小分子抗血管TKI联合治疗HCC取得PFS和OS双阳性结果的III期研究，mOS达到了22.1个月，显著降低死亡风险达38%，奠定了小分子抗血管TKI联合免疫药物一线治疗晚期HCC的基石，具有划时代的意义。也是基于此，今年7月CARES-310研究结果荣登《柳叶刀》（THE LANCET），这是《柳叶刀》创刊200年以来，肿瘤学领域由中国学者主导的国际性III期临床研究首次问鼎其主刊，实现国内肿瘤学领域学者的“零”突破。目前卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请（Biologics License Application，简称“BLA”）获得了FDA正式受理。期待“双艾”走向国际惠及更多患者。

汪进良 教授