高传染性SARS-CoV-2 Omicron亚变体严重削弱了目前批准的基于祖先毒株的通过肌肉注射的SARS-CoV-2疫苗的有效性。

2023年4月17日，广州医科大学钟南山、陈凌、赵金存及中国科学院广州生物医药与健康研究院李平超等在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Intranasal booster using an Omicron vaccine confers broad mucosal and systemic immunity against SARS-CoV-2 variants”的研究论文，该研究表明使用Omicron疫苗的鼻内增强剂可对SARS-CoV-2变体提供广泛的黏膜和全身免疫。该研究开发了了一种表达Omicron BA.1 spike的重组、无复制功能的人腺病毒5型Ad5-S-Omicron疫苗。鼻内接种，而不是肌内接种，除了对大多数Omicron亚变种的全身中和抗体和T细胞免疫应答外，还引起了spike特异性呼吸道黏膜IgA和体内T细胞免疫应答。除了诱导血清广泛中和抗体外，对Omicron亚变种BA.1、BA.2、BA.5、BA.2.75、BF.7以及Omicron原毒株、Beta和Delta也有显著的诱导呼吸道黏膜IgA和中和活性。

使用Ad5-S-Omicron鼻内接种或将接种者鼻腔灌洗液滴入小鼠鼻孔均可保护小鼠抵抗Omicron攻击。综上所述，Ad5-S-Omicron增强剂在祖先疫苗的基础上鼻内使用，可对Omicron亚变体和多种SARS-CoV-2变体建立有效的黏膜和全身免疫。这种候选疫苗值得进一步开发，作为一种安全、有效和用户友好的感染和传播阻断疫苗。

SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行已经开始3年多了。疫苗是减少感染和相关发病率和死亡率的最有效方法。SARS-CoV-2的spike蛋白是抗体和疫苗对抗的主要靶点。SARS-CoV-2通过spike与细胞表面受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)结合进入上皮细胞并复制。由于疫苗诱导免疫的传播和逃避增加，越来越多的谱系被指定为关注变异(VOCs)，包括Beta、Delta和Omicron亚变异。自2021年底以来，主要变体已经成为Omicron子变体。这些亚变体包含多种突变，具有很强的免疫逃逸能力和快速传播能力。

2剂mRNA-1273疫苗对Omicron感染的有效性在14-90天期间为30.4%，在接种后180天下降至0%。即使接种第4剂祖先株mRNA疫苗，BNT162b2疫苗对症状感染的有效率为30%，mRNA-1273疫苗对症状感染的有效率为11%，人鼻咽道病毒载量高，可高度传播。疫苗对新变异体的效力降低和缺乏粘膜免疫的结果可能为在上气道中进一步选择高抗性和可传播的变异体提供条件。因此，有必要建立一种免疫屏障，可以提供一线免疫，以阻止Omicron亚变异的感染和传播。

SARS-CoV-2感染始于鼻咽道最前沿的上呼吸道系统。为了防止病毒在粘膜上皮附着和复制，气道中有效的粘膜免疫至关重要。早期的研究表明，在mRNA启动后，用腺病毒载体的祖先疫苗进行粘膜加强疫苗接种可以诱导全身和呼吸道粘膜免疫，并赋予小鼠免受祖先SARS-CoV-2感染。鼻相关淋巴组织(NALT)是上呼吸道黏膜相关淋巴组织的一部分，是鼻免疫系统的组成结构。NALT在诱导呼吸道黏膜免疫反应中起重要作用，这与其他淋巴组织不同。呼吸道感染或粘膜接种均可刺激全身免疫和粘膜免疫，可提供消毒免疫以阻断病毒感染。

一些关于呼吸道病毒(如呼吸道合胞病毒(RSV)和流感病毒)的研究提供了大量证据，表明粘膜免疫是有效控制呼吸道病毒的关键。然而，几乎所有被批准用于人类的COVID-19疫苗，包括灭活病毒、脂质纳米颗粒包裹的mRNA、spike或RBD的蛋白质亚单位以及腺病毒载体疫苗，都是通过肌肉注射给药的。这些疫苗可以诱导系统免疫反应，防止严重疾病和死亡，但不能引起粘膜免疫反应，并且在预防上呼吸道感染和传播方面不足，特别是在出现高传染性的Omicron亚变异时。

Ad5-S-Omicron的构建及小鼠鼻内和肌内免疫原性评价（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

人类腺病毒血清型5 (Ad5)是一种与疾病无关的呼吸道病毒，大多数人在没有防备的情况下感染了这种病毒。E1和E3区缺失的重组Ad5不能复制，只能在提供E1基因产物的互补细胞系中产生。因此，无复制能力的Ad5可以作为一种理想的载体，将抗原运送到上呼吸道，诱导粘膜免疫反应。临床试验证明，鼻内注射Ad5载体疫苗是安全的，耐受性良好。鼻内给药携带野生型毒株spike的Ad5可以诱导动物的系统和呼吸道黏膜免疫反应，并在受到祖传毒株攻击的恒河猕猴中提供类似的保护。

该研究发现与肌注疫苗相比，鼻内Ad5-S-Omicron增强剂提供了额外的保护层，除了全身IgG抗体和T细胞反应外，还包括粘膜IgA和呼吸道内的居住T细胞。将Ad5-S-Omicron作为鼻内增强剂用于先前接种过祖传疫苗的人，应在未来的临床试验中进行测试，这可能为阻止SARS-CoV2变体的感染和传播提供一种选择。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01423-6