近年来，新生儿基因组测序项目正在世界各地取得进展，不同项目使用的方法因每个国家的人口结构、疾病流行程度、卫生保健系统、治疗可及性等有所不同。

近日，在英国伦敦召开的第二届新生儿测序国际会议（ICoNS）上，代表美国、英国、欧洲、澳大利亚和中东的十余个新生儿测序研究项目的研究人员讨论了其项目迄今为止的进展和未来计划，并就医疗经济、下游治疗和患者观点进行了更广泛的讨论。

研究人员报告显示，其中部分项目正处于筹备阶段，其他项目已经招收了第一批婴儿，至少有一个项目已经向数千名参与者反馈了结果，包括100多项积极结果。这些项目的目标基本上是相同的：通过及早发现罕见病的遗传风险，可以对儿童进行进一步的检测，密切监测其表型，并在不可逆损害仍可预防的时候尽早接受治疗。此外，这些项目还可以被考虑用于正在开发的新药的临床试验。Genomics England公司新生儿基因组计划的首席临床医生David Bick指出，可治疗的罕见遗传病数量众多，因此总体上也很常见。他表示，在766种可治疗的遗传病中，有727种是在儿童中发现的，每175个人中就有1人天生患有这种疾病。

除了登记时间（出生前或出生后几天或几周）、获得知情同意的方式、用于测序的样本类型以及产生结果并返回家庭的速度等方面的差异之外，这些项目之间的一个显著差异是它们最初的“基因列表”，即项目决定分析哪些基因与可治疗或可采取其他措施的疾病相关基因变异。会议上，多位报告人员指出，虽然各个项目的总体目标是相似的，但不同项目的基因列表之间只有适度的重叠。

同时，新生儿基因组项目也开始参与现有的新生儿筛查项目。不同国家的常规新生儿筛查之间存在很大差异，例如英国只筛查9种遗传病，美国的筛查包括大约36种主要遗传病和另外几十种次要疾病。

在此次ICoNS会议上，英国国家筛查委员会的Michael Richards爵士和美国疾病控制和预防中心新生儿筛查和分子生物学处的Carla Cuthber，分享了关于传统新生儿筛查项目的观点。Richards表示，这些筛查的目标是“在合理的成本下实现利大于弊”，过去，新生儿筛查在增加新疾病方面进展缓慢，主要是为了避免假阳性结果和过度治疗。

部分研究人员提到，通过基因组检测增加数百种疾病可能会使父母选择完全退出新生儿筛查，而在许多国家，新生儿筛查的参与率很高。因此，新生儿基因组测序是否、如何以及何时整合到传统的新生儿筛查中，或者它是否可作为一个单独的、可选的筛查，仍有待观察。一些公司已经开始提供新生儿基因组测序服务，例如Revvity（瑞孚迪）的ViaCord。在会议上，Revvity首席战略官兼高级副总裁Madhuri Hegde介绍了近期JAMA Network Open发表的一项关于ViaCord服务的研究结果，与基因Panel测序相比，使用基因组测序对看似健康的婴儿进行筛查更能确定他们患儿科疾病的风险。

会议期间，十余个项目分享了最新情况，其中包括2022年在首届会议上提出的许多项目。今年的新项目是澳大利亚的NewbornsInSA项目，该计划将使用多组学方法，包括对1000名新生儿进行全基因组测序，但尚未开始登记；以及法国的Perigenomed项目，该项目计划招募2500名新生儿进行试点研究，并将成为欧洲Screen4Care联盟的一部分。Dijon大学医院的Laurence Faivre教授表示，Perigenomed目前的基因列表与许多现有的新生儿测序项目只有60个相同的基因。

另一个由卡塔尔Sidra Medicine研究主管Khalid Fakhro提出的新项目，计划招募2000名婴儿进行试点研究，并在2025年前扩大到5000名婴儿。除了筛查可治疗的遗传疾病，该项目还将包括某些疾病的多基因风险评分，例如1型糖尿病。

在作报告的研究中，由波士顿儿童医院儿科主任Wendy Chung展示的GUARDIAN项目是最早提出的研究之一。该项目由哥伦比亚大学、NewYork-Presbyterian、纽约州卫生部、GeneDx和Illumina合作开展，迄今已联系了7,050个家庭，其中5,133个（73%）已经注册，4,256个已经收到结果。该队列保持着多元化，超过30%的参与者报告为西班牙裔，约25%为白人，超过10%为亚洲人，约10%为黑人，约10%为混血。获得结果的平均周转时间为36天，并且最近也越来越短。

Wendy Chung表示：“总体来说，3.5%的参与者获得了积极的结果，其中真阳性131例，假阳性20例。”她举了一个例子，一个婴儿被发现在KCNQ1基因中有一种致病变异，该变异与长QT综合征1有关，似乎是一种新生变异。在心电图确认诊断后，该婴儿现在正在服用受体阻滞剂，并将由儿科心脏病专家进行后续治疗。该项目还发现了一名携带IL2RG基因可能致病变异的儿童，该基因与X-连锁SCID（X-连锁严重联合免疫缺陷病）有关。SCID是一种无法治疗的致命疾病，传统的新生儿筛查也会检测该疾病。确诊后，该患者正在接受骨髓移植。另一名婴儿被发现携带CDKL5基因的致病性变异，该基因与Rett-like综合征有关，婴儿在基因诊断时出现了症状。该患者现在正在接受抗癫痫药物的治疗。Chung指出，以上三个病例都没有家族病史。 

ScreenPlus项目的重点是通过额外的生化检测来增加现有的新生儿筛查，有时使用基因检测用于确认筛查。Montefiore儿童医院儿科基因医学部主任Melissa Wasserstein表示，该项目目前已招募了11,459名婴儿。

Genomics England项目被称为“Generation Study”，目前正在英国国民健康服务中心开展。近日，该研究公布了一份决定分析的500多个基因列表。这些基因与223种通常出现在生命的前五年的疾病有关，并且可以通过英国国民健康服务体系进行治疗或干预。Genomics England首席医疗官兼副首席执行官Richard Scott表示，2023年晚些时候将招募第一批婴儿，该项目将在2024年上半年推广到多达40个站点，目标是在2周内返回结果。项目负责人Alice Tuff Lacey补充道，会在胎儿出生前获得家庭的同意，将脐带血作为主要样本进行分析，新生儿干血斑样本作为备用。

与此同时，美国北卡罗来纳州的早期检查项目最近宣布与Illumina和GeneDx合作，使用基因组测序来补充该州现有的新生儿筛查项目。该项目除了筛查罕见疾病——一组约180种可治疗疾病和一组约30种正在开发治疗方法的可选疾病——还返回1型糖尿病的遗传风险评分，使用的是已经收集的用于常规新生儿筛查的干血斑样本。该项目负责人、RTI International的高级研究科学家Holly Peay表示，母亲可以在婴儿出生后一个月为其登记。目前，该研究参与者入组工作刚刚开始，第一批样本将于10月进行分析。在接下来的一年里，该项目计划扩大规模，每周检测100名婴儿，并将继续增加基因panel，并可能考虑增加另一个多基因风险评分。 

BabySeq 2是BabySeq研究的第二阶段，将继续在美国的社区卫生中心注册，重点关注非裔和西班牙裔婴儿。这项随机对照研究将比较标准儿科护理与基因组筛查增强的标准护理，并评估各种结果。波士顿儿童医院儿科学教授Ingrid Holm是该研究的共同负责人之一，她表示：“到目前为止，有29%的家庭拒绝参与，最常见的原因是对研究缺乏兴趣。”

澳大利亚BabyScreen+ 项目在2022年命名为“Baby Beyond”。该项目目前正在维多利亚州招募孕妇，将对1000名新生儿进行试点研究，这些新生儿将接受全基因组测序。基因检测将与标准新生儿筛查同时进行，并将使用相同的干血斑样本。Victorian临床遗传学服务临床遗传学家Lilian Downie表示，该研究将分析604个与严重、早发、可治疗疾病相关的基因，但与其他一些新生儿测序项目只有55个基因是相同的。到目前为止，该项目已经招募了100名婴儿，并发布了30份报告。

Screen4Care是欧洲的一个跨国合作项目，涉及来自14个国家的35个合作伙伴，现在已经选择了一个包含245个基因的panel（TREAT-panel）进行分析。University of Ferrara医学遗传学教授Alessandra Ferlini表示，该项目几乎完成了对新生儿全基因组测序或靶向测序研究的伦理审查，并正在完成框架设计。

在希腊，FirstSteps研究正在进行中，自7月以来，该研究已在三家公立医院招募患者，PlumCare RWE首席执行官兼该项目科学主任Petros Tsipouras表示，该项目一年前与Rady 儿童基因组医学研究所（RCIGM）合作，但目前尚在独立进行。到目前为止，已有100多名新生儿登记，样本正在国家研究与技术发展中心进行分析。

BeginNGS是一个为RCIGM开发的新生儿基因组测序项目提供平台的联盟，它已经在Rady医院招募了73名不同祖先的新生儿，以进行一项前瞻性试点研究，将通过全基因组测序筛查411种罕见的、可治疗的疾病。RCIGM基因组学科学家Meredith Wright表示，到目前为止，试点研究的同意率为46%，研究的目标是在未来几年扩大规模。

虽然研究进展顺利，与会人员坚持认为，确保公平获得筛查和治疗仍然是新生儿基因测序项目面临的最重要的伦理问题。在会议期间进行的一项民意调查中，123名参与者中有近四分之一的人将这个问题作为研究的首要任务，另外四分之一的人则选择制定适当的结果返回协议。当被要求选出新生儿基因组测序项目需要解决的最紧迫的公平问题时，几乎一半的受访者选择了确保获得后续护理和治疗，超过四分之一的受访者投票支持普遍获得测序。关于协调新生儿测序项目的最重要结果，三分之二的调查参与者投票支持临床效用和相关措施。

参考资料：

International Newborn Genome Sequencing Projects Discuss Differences, Future Goals

https://www.genomeweb.com/molecular-diagnostics/international-newborn-genome-sequencing-projects-discuss-differences-future