先天性心脏病(先心病)是全球最常见的出生缺陷类型。由于其较高的发病率和死亡率，产前及时发现先心病对于预防疾病进展、规划产前-产后连续的综合诊疗、合理分配医疗资源、降低疾病的病死率至关重要。胎儿超声心动图是目前主要的产前先心病筛查工具，但由于受到如操作者的经验、超声设备的质量、先心病的不同亚型等因素的影响，不同医疗中心产前胎儿心超检查的准确性有较大差异，尤其是在欠发达地区可能有更低的检出率。因此，需要开发一种客观的诊断工具来改善先心病的产前诊断效能。

在母亲孕早期，胎儿的心脏已经在发育的进程中，此期母亲体内内环境的变化及血液中各种蛋白质浓度或活性的改变有可能影响到胎儿心脏的发育，而同时胎儿心血管系统的结构和功能发育缺陷也可能反映在母体外周血的蛋白质组成中。因此，检测母亲孕早期的血液中蛋白构成的变化，可能有助于建立一种客观的早期诊断方法。

基于以上假设，来自上海交通大学和复旦大学的合作研究团队纳入104名产下先心病患儿的母亲作为病例组，以及共计103名产下健康婴儿的母亲作为健康对照，对她们孕早期(10-12周孕龄)的血浆进行蛋白组学分析。研究发现，病例组及对照组之间孕早期外周血浆蛋白组存在显著差异。在此基础上，研究团队使用机器学习的方法训练诊断模型，最终选择了包含CAPN5、ENOPH1、H2AC6、HSP90AA1、KPNB1、MDH2、MYL9、RDX和SAMHD1这9种蛋白质的组合模型作为诊断工具，在训练集中测得ROC曲线下面积(AUC)为0.964 (95% CI = 0.862–0.968)，在进一步的测试集和验证集中分别测得AUC为0.989 (95% CI = 0.718–0.977)及0.963 (95% CI = 0.878–0.997)。混淆矩阵和PCA结果显示，该诊断模型对病例及对照组的分类具有相对较高的准确性。

此外，研究者发现，在病例组中上调的蛋白主要参与代谢、固有免疫反应和细胞周期途径，而下调蛋白主要参与葡萄糖代谢、脂质代谢和血管相互作用等过程，提示糖脂代谢、固有免疫、细胞周期调控、血管相互作用等均参与至心脏发育的调控过程。

该研究通过基于质谱的蛋白组学检测，建立了一种客观的、可在孕早期使用的蛋白组学诊断工具，将有助于识别子代先心病高风险的孕妇，以期早期制定随访及干预计划、提供产前-产后连续性的医疗服务，并为发展中的产前胎儿心脏手术做好准备，有利于合理分配医疗资源、降低疾病的病死率。此外，这项工作为先心病的研究者提供了非常有价值的蛋白质组学资源，有助于对先心病发病机制的进一步探索，并为潜在的治疗策略提供线索。2023年10月16日，EMBO Molecular Medicine杂志以“Proteome profiling of early gestational plasma reveals novel biomarkers of congenital heart disease”为题发表了该研究成果。复旦大学人类表型组研究院殷亚楠和谭素北、复旦大学附属妇产科医院曹丽、复旦大学附属儿科医院王婕、上海交大医学院附属新华医院陈玉玲，以及上海交大医学院附属国际和平妇幼保健院杨海鸥为本文共同第一作者，新华医院赵健元、复旦大学表型院丁琛、新华医院孙锟和赵瑞为共同通讯作者。该研究得到国家自然基金委和科技部项目的资助。

原文链接：

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202317745