革兰氏阴性菌(GNB)对抗生素耐药(AMR)是一个重大的全球健康问题，导致感染率、死亡率和医疗费用的增加。这篇综述重点讨论了难治型革兰阴性菌感染的主要临床表现、治疗选择和最近发现的耐药GNB的治疗抗生素。

最新发现

难治型耐药(DTR)是一种新的分类，它明确了对碳青霉烯类、β -内酰胺类和氟喹诺酮类一线药物表现出中介或耐药GNB的表型。引起严重感染的主要病原体包括DTR肠杆菌、DTR铜绿假单胞菌和DTR鲍曼不动杆菌。尽管DTR菌株的临床意义仍在研究中，但某些研究认为其与患者住院时间延长和预后不良有关。

总结

DTR-GNB引起的严重感染对医务人员构成了巨大的挑战，并成为一个日益严重的全球卫生问题。合理使用和优化新型抗生素对抗细菌耐药和改善患者预后至关重要。

引言

革兰氏阴性菌(GNB)耐药(AMR)是一个不断发展的公共卫生问题，导致感染率、死亡率和相关医疗费用的激增。2017年美国AMR的财政负担估计约为24亿美元。2019年全球范围内抗生素耐药导致了近495万人死亡，美国疾病控制中心和预防控制中心(CDC)的预警报告中强调的18种毒株中，GNB占10种。传统上，从美国和欧洲的疾病预防和控制中心(ECDC)将AMR分类为三种类型:多重耐药(MDR)、广泛耐药(XDR)和泛耐药(PDR)。

然而，由于这种分类与临床结局无关，因此在临床实践中的实用性受到质疑。2018年Kadri等人对GNB耐药提出了新定义，称为难治型耐药(DTR)。DTR定义为一种对碳青霉烯类、β -内酰胺类和氟喹诺酮类所有一线药物中介或耐药的表型。考虑到耐药对治疗决策和临床结局的影响，该术语侧重于对所有一线、高效和低毒药物的耐药。虽然新的定义目前还存在争议，但其与临床结局的相关性正在评估中。希望随着新型抗生素的引入和正确使用，DTR在未来能够得到有效的管理。

重点

• GNB耐药的出现是公共卫生日益关注的问题，导致感染率、死亡率和耐药率、医疗费用的增加。
• DTR是一个新术语，用来描述令人担忧的GNB对碳青霉烯类、β-内酰胺类和氟喹诺酮类所有一线药物的耐药性，它限制了有效药物治疗的选择，可能导致不良结局。
• 尽管鲍曼不动杆菌感染仍然是一个挑战，但已经研发出来的新治疗药物具有良好的效果和安全性。
• 除了适当的抗感染治疗外，感染源控制是取得临床成功的关键。

这篇综述提供了院内DTR-GNB感染相关的主要临床表现，以及针对这些难治型感染的最新可用的抗生素。

临床表现

革兰氏阴性菌(GNB)与多种严重的医院感染有关，包括医院获得性肺炎(HAP)/呼吸机相关性肺炎(VAP)、血流感染(BSI)和尿路感染(UTI)。在针对ICU感染的EPIC-III和最近的EURO BACT-2研究中，GNB感染占了60%以上的病例，其中超过24%的菌株被归类为DTR。本节我们将讨论DTR-GNB引起的感染的主要临床表现。院内肺炎院内肺炎，包括HAP和VAP，是最常见和最严重的医疗相关感染之一。据报道，HAP的患病率为5-20/1000住院患者，其中约三分之二的病例为非机械通气的HAP。VAP的患病率为2-21/1000有创机械通气日，影响25%机械通气患者，其中头部外伤患者中最高可达50%。在ICU中VAP占总感染的60%，明确的主要病原体为GNB(如肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌)，在大约一半的病例中具有MDR特征。医院内肺炎与不良预后相关，研究中VAP粗测死亡率为15-50%不等，与死亡直接相关高达19%。

此外，呼吸机相关性HAP死亡率为28%，而非机械通气HAP的死亡率为15%。在最近的一项研究中，约38%的HAP患者需要机械通气，与38%的VAP患者相比，死亡风险增加82%。病原体对患者预后也有影响，ICU耐药患者的死亡率显著高于非耐药患者(47.5比28.7%)。此外，DTR感染患者的ICU住院时间和机械通气时间均增加。

血流感染：总的来说，导致脓毒症和感染性休克的BSIs约占社区获得性感染和医院获得性感染的40%。在危重患者中，75%的BSIs是在ICU获得的，而25%是在ICU入院时诊断的。不同的原因导致住院期间BSIs的风险增加，包括有创操作，如中心静脉导管(CVC)。EUROBACT-2研究报道，ICU患者中，BSIs最常见的来源是CVC和肺(各占26%)，而16%的BSIs来源不明。在社区和医院中GNB是大多数BSIs的原因，其中大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌是分离到的最常见的菌株。而铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌在医院获得性感染中更为常见。Kadri等人利用分布良好的美国医院样本数据确定GNB BSIs中DTR的5年患病率为1%，其中超70%的病例发生在ICU中。在本研究中18%的鲍曼不动杆菌，2.3%的铜绿假单胞菌和1.7%的肺炎克雷伯菌发生BSIs。EUROBACT-2研究的最新数据显示，59%的BSIs由GNB引起，其中克雷伯氏菌和不动杆菌的报道最常见，而DTR-GNB占分离株的24%。意大利的一项研究报告了类似的数据:在非发酵性GNB BSIs住院患者中，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌分离株的DTR患病率分别为14%和64%。在这个队列中29%的BSIs与导管相关，约一半的病例来源不明。在DTR-GNB引起的BSIs患者中，与非耐药患者相比死亡率上升至50%，死亡风险增加了40%。

腹腔内感染：腹腔内感染（IAIs）是危重患者第三大常见感染，占ICU感染的17%，仅次于肺炎和导管相关血流感染(CR-BSI)。术后腹膜炎是ICU患者最常见的IAI类型(65%)。一项大型调查显示，危重患者中32%的IAI为社区获得性，25%为早发型院内获得性(入院后<7天)，43%为晚发型院内获得性(入院后≥7天)，后者与严重程度相关，且多与脓毒性休克有关。GNB是IAIs的主要病原体，占微生物分离菌株的一半以上(上消化道穿孔约占15%，小肠/结肠相关腹膜炎达80%)，肠杆菌科为主要菌群。非发酵性GNB铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌常导致三级腹膜炎，发生在需要多次手术患者中。在不同的报告中，IAIs的耐药率在26 -65%之间。在AbSeS研究中，DTR-GNB占总的4.3%。入住ICU前的住院时间、再次手术探查以及既往使用碳青霉烯类和氟喹诺酮类药物治疗与GNB耐药风险增加显著有关。危重患者IAIs的总死亡率为29 - 42%，晚发院内获得性IAIs的死亡率更高，尤其是当存在脓毒性休克时。影响死亡率的其它独立因素包括年龄较大、源头控制失败、弥漫性腹膜炎和耐药菌株感染，其中耐药菌感染是最重要的，与非耐药患者相比，其住院死亡率更高(56%)和住院时间更长。

尿路感染：尿路感染是社区和医院中感染的主要原因，在多达25%的病例中导致脓毒症或感染性休克。在住院患者中，尿路感染通常与导尿管留置(CAUTI)有关，发生率为8.9/1000导尿日;危重患者由于置管时间较长而暴露风险更高。在ICU中，尿路感染约占感染总数的11%。此外，在这种情况下，由于无症状且存在其他感染源的可能，对无症状菌尿和感染的鉴别诊断可能极具挑战。有研究指出，导尿留置患者菌尿增加3-7% /天。最常见的致病菌通常是肠杆菌科，特别是大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，但在CAUTIs患者中也经常分离出铜绿假单胞菌和肠球菌属。由于耐药表型的快速传播，DTR-GNB中22%的UTIs与BSIs相关。UTIs患者的住院时间延长，ICU和住院死亡率分别为22%和29%。

治疗难治型耐药革兰阴性菌感染的抗生素

早期恰当的治疗是改善严重感染临床结局的基石。这一概念对DTR-GNB严重感染患者尤为重要，而延迟抗生素治疗与较高的死亡率有关。一线药物不足以控制这类感染，常需要更复杂的治疗方案。最近唯一的选择是多粘菌素与四环素、磷霉素或氨基糖苷类药物联合使用。然而，这些方案具有明显的生物毒性和低组织浓度，且反应率极低。现已上市的新的抗生素大多属于β -内酰胺/ β -内酰胺抑制剂(BL/BLI)类，与旧抗生素相比，临床有效率高，且安全性好。新药物的经验性治疗应基于DTR-GNB感染的危险因素。近期住院、抗生素治疗、留置管路和既往定植可能是需要评估的一些最重要的诱因。尽管目前的治疗选择多种多样，选择恰当的抗生素用于经验性治疗仍然具有挑战性，考虑假定的耐药机制是至关重要的。

难治型耐药肠杆菌属：尽管有几种机制可以导致难治型的表型(例如孔蛋白丢失、外排泵或β -内酰胺酶的产生），在大多数肠杆菌中，抗生素耐药的主要机制是产生A类(如KPC)和D类碳青霉烯酶(如OXA型)。此外，B类(包括金属- β -内酰胺酶- MBL)也是耐药的重要机制。鉴于这些酶的传播日益广泛，因此了解当地流行病学和患者定植情况对于指导经验性治疗至关重要。目前的指南推荐头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南/法硼巴坦作为治疗严重感染的一线药物，因为DTR肠杆菌可以产生A类碳青霉烯酶，而亚胺培南/瑞来巴坦和头孢地尔可作为替代药物。头孢他啶/阿维巴坦无疑是产OXA -48肠杆菌科感染的首选药物，其次是头孢地尔。真实世界的经验（与旧方案相比）表明应用头孢他啶/阿维巴坦治疗的DTR肠杆菌感染的患者的成功率高达64%，死亡率为18%。TANGO-II 3期研究表明，与旧治疗方法相比美罗培南/法硼巴坦是另一个有效的选择，临床治愈率更高，死亡率更低。此外，由于其在上皮内膜液浓度较高，因此它是治疗DTR-GNB肺炎的一种不错的选择，并且在头孢他啶/阿维巴坦耐药的一些病例中可以考虑使用。亚胺培南/瑞来巴坦在体外显示出对A类丝氨酸碳青霉烯酶具有良好的活性，据我们所知，目前很少有研究将其用于DTR肠杆菌类感染。正如在CREDIBLE-CR和APEKS-NP注册试验的亚组分析中强调的那样，头孢地尔对DTR肠杆菌也表现出很强的活性，并且是MBL酶表达的最佳选择之一。然而，在新德里MBL (NDM)产生菌株中可能存在耐药。目前，头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南是产MBL的肠杆菌首选药物，与多粘菌素或四环素为基础的治疗方案相比，在临床经验中该方案疗效更高，且死亡率更低。亚胺培南-瑞来巴坦联合氨曲南对产生MBL的菌株也显示出很好的体外活性，但还需要更多的临床数据。最后，伊拉瓦环素是一种新型的合成氟环素，可以考虑用于DTR肠杆菌感染，但仅适用于IAIs，与厄他培南相比，伊拉瓦环素在IGNITE-1和IGNITE-4试验中治疗效果不逊于美罗培南。

难治型耐药铜绿假单胞菌：DTR铜绿假单胞菌对临床医生来说是一个重大挑战，因为它可以表现出多种耐药机制，包括外排泵的上调、外膜孔蛋白(OprD)的丢失或减少、AmpC酶的过度产生和青霉素结合蛋白突变。尽管碳青霉烯酶的产生频率较低，但最近其患病率有所增加，MBL的表达令人担忧。头孢噻嗪/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南/瑞来巴坦是DTR铜绿假单胞菌经验性治疗的首选方案，但考虑到对新型抗生素耐药的菌株数量不断增加，药敏检测是必要的。尽管在ASPECT-NP试验中，与美罗培南相比，使用头孢噻嗪/他唑巴坦治疗的DTR铜绿假单胞菌感染数量较少，但在实际经验中头孢噻嗪/他唑巴坦的临床治愈率非常高。此外，与含有多粘菌素或氨基糖苷类药物的方案相比，头孢噻嗪/他唑巴坦的副作用更小。在现实经验中，评估由铜绿假单胞菌引起的不同类型感染(包括危重患者)的成功率高达83%，其中超过50%的铜绿假单胞菌菌株耐药。在最近的一项中性粒细胞减少血液病患者的对照研究中，与其他治疗方案(包括DTR菌株)相比，头孢噻嗪/他唑巴坦对铜绿假单胞菌BSIs的死亡率显著降低。尽管数据有限，但在RESTORE-IMI-1试验中亚胺培南/瑞来巴坦对DTR铜绿假单胞菌在早期临床经验中特别是在AmpC过度产生的情况下显示出很强的活性。一项综合了所有可用的临床试验数据的研究表明，头孢他啶/阿维巴坦可能是DTR铜绿假单胞菌治疗的有效选择，其临床疗效良好。特别是，当因碳青霉烯酶产生导致头孢噻嗪/他唑巴坦耐药时，如果表达MBL，应考虑使用头孢他啶/阿维巴坦，甚至还可以与氨曲南联合使用。无论是对DTR铜绿假单胞菌还是MBL表达，头孢地尔都是要考虑的另一个重要选择。在考虑DTR铜绿假单胞菌感染的 CREDIBLE 试验中，它在死亡率、临床治愈率和对微生物作用持久性方面不逊于现有的最佳可用治疗药物。在实际应用中显示了良好的效果，在既往治疗失败的DTR铜绿假单胞菌感染的临床治愈率为70%，而在由MBL铜绿假单胞菌引起的不同类型感染中生存率为58%。我们认为以粘菌素为基础的治疗方案应作为最后的选择，特别是在没有新的BL/BLI,严重β-内酰胺过敏或新的BL/BLI耐药的情况下。尽管缺乏随机临床试验，实际应用经验数据有限且存在偏倚，但在等待药敏结果期间尤其是ICU危重患者，可考虑应用新的BL/BLI方案联合治疗作为经验性治疗，以降低治疗失败的风险。这种治疗方案仅用在特定的DTR-GNB感染病例中，可能的联合药物包括磷霉素、多粘菌素或氨基糖苷类。

难治型耐药鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌是一种具有挑战性的病原体，因为其通过不同的机制(如外排泵、抗生素结合位点碳青霉烯酶表达的改变等)对多种抗生素具有很强的耐药性。D类碳青霉烯酶是主要的一类，包括OXA-23类、OXA-24/40类、OXA-58类，但也可获得B类和A类酶。鲍曼不动杆菌引起的严重感染数据有限，目前无特定的推荐治疗方法。最近的荟萃分析显示，多粘菌素仍被认为是治疗这种病原体的主要方案，该方案对临床反应良好。如果氨苄西林/舒巴坦体外活性得到证实，一般推荐将其作为治疗方案的一部分，并应考虑与两种具有体外活性的抗生素联合使用。潜在的抗生素组合具体取决于感染部位可能包括大剂量替加环素、氨基糖苷类或磷霉素。在最近的一系列病例报道了补救性三联疗法的成功病例。头孢地尔是目前治疗DTR鲍曼不动杆菌感染的唯一新选择。尽管在注册试验中显示的结果令人失望，但现实生活的经验显示了有效的数据，特别是在BSI中使用头孢地尔治疗DTR鲍曼不全杆菌感染的有效治疗选择。最后，伊拉瓦环素也显示出良好的体外活性，但仍缺乏临床数据。

感染源控制

另一个需要考虑的重要方面是感染源控制。除了抗生素治疗以外，感染源控制是取得临床成功的关键。在社区获得性感染中，这通常包括手术治疗梗阻性UTI、IAI或皮肤和软组织感染。在医院中，通常需要去除血管留置导管和清除手术部位感染。在一些研究中，未进行感染源控制(特别是在严重的IAI中)与死亡率增加有关。干预的最佳时机尚不清楚，但疗效取决于时间，尤其是在严重的IAI中。此外，如果不采取积极的方法，GNB接种物效应和生物膜的产生可能会导致感染控制失败和患者不良结局。

结论

DTR-GNB感染对患者预后构成重大威胁，特别是在ICU中，并与高发病率和死亡率相关。然而，正如现实生活经验证明，已经取得了良好安全性和较高的临床成功率的治疗方案的最新研究进展促使新药物获得批准。尽管如此，鲍曼不动杆菌感染的治疗选择仍然有限，突出表明在这一领域仍需进一步研究。对于临床医生来说，恰当地应用新的抗生素很重要，因为已经发现了对诸如头孢他啶/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和头孢地尔等新选择具有耐药性的病原体，这给严重感染管理带来了新的挑战。因此用以指导这些抗生素的正确使用的来自随机试验和实际经验的进一步临床数据是必要的。