前列腺癌是男性第二常见的癌症，也是全球男性癌症死亡的第五大原因。在我国，超过 2/3 的患者初诊时已属于晚期或局部晚期，错过了最佳治疗机会。随着NGS技术在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，越来越多的患者能够从前列腺癌精准治疗中获益。此外，NGS检测对于携带胚系基因突变患者家属肿瘤发生风险的评估也具有重要作用。因此，目前针对前列腺癌，应合理制定个体化治疗方案，让患者最大程度受益。

针对NGS多基因检测在前列腺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.前列腺癌患者目前诊疗现状如何？2.HRR相关基因突变在前列腺癌患者中的临床意义？3.其他与前列腺癌发生发展相关的重要信号通路的临床意义？4.转移性激素敏感性前列腺癌患者需要进行基因检测吗？5.哪些前列腺癌患者需要进行遗传咨询，检测的基因类型包括哪些？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了大连医科大学附属大连市友谊医院大外科主任兼泌尿外二科主任——江彬教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.前列腺癌患者精准医学的现状如何？

江彬教授：

肿瘤的治疗达到今天目前的阶段，“精准医学”越来越受到大家的重视。所谓的“精准医学”它被定义为“基于个体分子特征，对患者进行精确分类（疾病亚型），同时对特定亚型患者识别其疾病易感性、生物学特征以及对药物等治疗的反应性等，由此可以促使疾病得到更为有效的治疗和管理”。可见，分子特征是精准医学的基石，在疾病管理中具有三大核心价值——提示易感性、生物学行为和治疗反应，具体到肿瘤领域可理解为评估遗传风险、预后预测以及指导治疗。前列腺癌是男性最常见的泌尿系统肿瘤之一，尽管其精准治疗起步比较晚，近些年来在这方面取得了巨大进步。一项多中心研究报告显示，大约 90% 的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者存在具有临床意义的基因突变，包括DNA损伤修复、雄激素受体（AR）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、细胞周期、WNT等多条通路。《中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020年版）》推荐的检测基因不仅覆盖了国内外指南中明确指定的基因，还纳入了与在研或已上市药物敏感性相关的基因，以及文献报道的具有预后提示意义的基因。基于NGS检测这些基因变异有助于前列腺癌患者评估遗传风险、评估预后和制定治疗决策。

绘真：2.HRR相关基因突变在前列腺癌患者中的临床意义？

江彬教授：

DNA损伤修复通路是目前前列腺癌中综合临床意义最为强烈的通路，其中DNA双链断裂（DSB）是最严重的DNA损伤，而同源重组修复（HRR）是DSB最保真的修复途径。HRR以同源DNA序列作为模板合成新的DNA序列，该过程高度保真并需要包括BRCA1/2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12等多种关键蛋白的参与。其中 25%-30% 的前列腺癌患者携带HRR相关基因突变，检测出这些基因突变对患者具有重要的临床意义，其中以最受关注的BRCA1/2基因突变为例，详细介绍一下具体的临床意义。BRCA1/2基因突变与前列腺癌患病风险相关：胚系BRCA1/2突变携带者发生前列腺癌等多种恶性肿瘤的风险显著增加。BRCA2胚系突变携带者罹患前列腺癌的相对风险度（RR）为 2.5-4.5，55 岁以前患病的RR为 8-23；BRCA1胚系突变携带者65岁以前发生前列腺癌的RR为 1.8-3.8。其次，与前列腺癌预后相关：多项研究显示，携带BRCA1/2突变的前列腺癌患者较野生型患者肿瘤侵袭性更强、更易发生转移，所以预后也更差。还有，它与前列腺癌PARP抑制剂治疗疗效相关：我们熟知的PROfound研究证实了奥拉帕利对于既往经NHA治疗后疾病进展且携带BRCA基因突变mCRPC患者的卓越疗效，且该适应证也已进入国家医保目录。目前，国内外指南和共识一致推荐对所有mCRPC患者均要行包含BRCA1/2在内的HRR基因检测，以提供遗传咨询、预测生存预后并指导奥拉帕利等PARP抑制剂的用药。

绘真：3.其他与前列腺癌发生发展相关的重要信号通路的临床意义？

江彬教授：

除了HRR和错配修复（MMR）等DNA修复通路基因，其他与前列腺癌发生发展相关的重要信号通路包括AR、PI3K/AKT、细胞周期、WNT、MAPK等，相关的基因检测可为临床带来很多重要信息。例如，MMR基因（MSH2、MSH6、PMS2等）缺陷与遗传性前列腺癌相关，MMR基因突变前列腺癌的临床和病理学特征更具有侵袭性。dMMR/MSI-H前列腺癌对帕博利珠单抗有较高的敏感性。AR通路中，对于既往接受一线阿比特龙或恩扎卢胺治疗并进展的mCRPC患者在准备进行二线治疗前行AR-V7的检测，可以用于帮助指导后续治疗方案的选择，接受二线及以上治疗的AR-V7阳性mCRPC患者可能从紫杉醇类化疗中获益。细胞周期通路中，TP53突变是前列腺癌的常见突变，在中国激素敏感前列腺癌中的突变比例是 22.3%，同时常合并其他基因突变，TP53是重要的预后相关生物标志物，突变提示患者对阿比特龙或恩扎卢胺治疗不敏感。RB1是前列腺癌患者预后重要的分子标志物，RB1基因突变或缺失对mCRPC患者有重要的预后预测价值，与更差的生存期及阿比特龙或恩扎卢胺更短的治疗时间有关，同时，RB1缺失可能与CDK4/6抑制剂耐药有关。因此，针对前列腺癌患者，应尽量选择NGS大panel检测，全面评估预后、指导治疗。

绘真：4.转移性激素敏感性前列腺癌患者需要进行基因检测吗？

江彬教授：

绝大多数转移性前列腺癌患者在初期阶段为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），关于mHSPC的治疗近年来有了长足的进展，在基于雄激素剥夺疗法（ADT）的基础上，联合化疗以及各种新型药物的强化治疗逐渐成为主流和研究热点。尽管这些治疗方案延长了晚期前列腺癌患者的生存期，提高了生活质量，但长期持久获益是有限的，大多数患者会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。目前专家共识建议mHSPC患者治疗前考虑接受遗传咨询或基因检测，若经济条件允许，推荐采用二代测序技术进行体系+胚系突变检测。另外专家共识建议进行多通路基因检测，包括DNA损伤修复通路、错配修复通路及其他预后相关通路等。目前针对mHSPC，尚无获批靶向治疗，mHSPC治疗前进行基因检测的目的主要是遗传咨询、预后风险评估和临床试验筛选。例如，有研究显示，HRR基因变异的mHSPC患者发展为mCRPC的时间比HRR基因未变异的患者显著更短，表明HRR基因变异与mHSPC预后较差相关。因此，mHSPC患者也有必要进行基因检测，评估遗传风险和预后，以及指导治疗。

绘真：5.哪些前列腺癌患者需要进行遗传咨询，检测的基因类型包括哪些？

江彬教授：

是否适合进行遗传性前列腺癌的风险评估需要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。《2023CSCO前列腺癌诊疗指南》I级推荐高危、极高危、局部晚期、转移性前列腺癌伴家族史的患者，或相关证据提示导管内癌、导管腺癌、腺泡腺癌合并筛孔结构改变的患者，需要进行遗传咨询。指南I级推荐患者进行同源重组修复基因如BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2等，错配修复基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等，以及HOXB13基因的胚系检测，II级推荐其他DNA修复通路基因如CDK12、RAD51D、ATR、NBN等基因的胚系检测。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床病理表型，如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。同时上述易感基因胚系突变也是药物靶点，因此家族遗传性前列腺癌的临床管理策略与散发性前列腺癌有较大差异。因此，专家共识推荐使用二代测序方法同时对多个前列腺癌易感基因进行胚系突变检测。