小圆细胞软组织肿瘤

 概述

• 小圆细胞软组织肿瘤是一组通常为高度恶性的肿瘤，光镜下由胞浆稀少的小圆细胞单一增生所组成，可以是肉瘤、癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤和神经母细胞瘤；

• 在做小圆细胞肉瘤诊断时，第一步需要排除非软组织肿瘤（癌、淋巴瘤和恶性黑色素瘤）；

• 诊断小圆细胞肉瘤必须结合临床、影像学和病理学；

• 大多数小圆细胞肉瘤好发于儿童和青少年，形态学常难以区分，但免疫表型不同，且大多有基因融合，因此，免疫组织化学和分子检测在病理诊断、预后判断和治疗选择上具有重要价值。

 原发于骨外的软组织小圆细胞肉瘤

1、胚胎性横纹肌肉瘤（Embryonal rhabdomyosarcoma，ERMS）

• 临床特点：ERMS是一种具有胚胎骨骼肌形态学和免疫表型特点的恶性软组织肿瘤；肿瘤好发于儿童和青少年，男性稍多（男女之比为1.5:1），最常累及头颈部（包括眼眶）和泌尿生殖系统；

• 光镜：

  ①肿瘤由位于疏松黏液样间质中不同分化程度的横纹肌母细胞（包括原始小圆形和星形细胞、胞浆嗜伊红色的蝌蚪样或蜘蛛样细胞以及横纹或肌管形成的终末细胞）所组成；

  ②葡萄簇型肿瘤显示瘤细胞可聚集在沿细胞稀少息肉样结节的表面上皮下（形成层）；

  ③间变型肿瘤则显示瘤细胞明显异型。

• 免疫组化：瘤细胞表达Des，myogenin和myoD1，还可常可表达MSA和SMA，偶尔还可异常表达CK，S100和NFP；

• 遗传学：无FOXO1基因重排或其他特征性遗传学改变；

• 预后：与年龄和临床分期相关，年龄小、分期低，预后好。

2、腺泡状横纹肌肉瘤（Alveolar rhabdomyosarcoma，ARMS）

• 临床特点：ARMS是一种由向骨骼肌分化的单一原始圆细胞所组成的恶性软组织肿瘤；肿瘤好发于青少年的四肢深部软组织，也可累及头颈部、椎旁和会阴区；

• 光镜：肿瘤由排列成巢状的原始小圆细胞被纤维血管间隔分隔，巢内的细胞失黏附，表现为不规则腺泡样生长，有时瘤细胞可实性排列成片，偶尔可见胞浆嗜伊红色的横纹肌母细胞和多核巨细胞，核分裂像易见；

• 免疫组化：瘤细胞表达Des，myogenin和myoD1，大多还可表达ALK，偶可表达CK，CD56，Syn和CgA；

• 遗传学：大多t(2;13)(q36;p16)，涉及PAX3::FOXO1基因融合；少数t(1;13)(p36;p16)，涉及PAX7::FOXO1基因融合；且大多数病例有ALK基因拷贝数获得；

• 预后：除肿瘤大小和临床分期与预后相关外，基因融合阳性ARMS的预后比基因融合阴性ARMS差；而PAX3::FOXO1基因融合的预后又比PAX7::FOXO1基因融合差；此外，MYCN，CDX4和MIR17HG扩增也与预后不良相关。

3、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（Desmoplastic small round cell tumor，DSRCT）

• 临床特点：DSRCT是一种由多向分化的小圆细胞和明显促结缔组织增生间质所组成恶性间叶性肿瘤；肿瘤好发于儿童和年轻男性的腹腔（腹膜后、盆腔、网膜和肠系膜），偶尔可位于腹腔外；

• 光镜：肿瘤位于腹膜表面呈多结节生长，不同大小、境界清楚的小圆细胞巢被明显促结缔组织增生间质围绕，瘤细胞小，胞浆少，细胞核深染，核分裂像易见，常有坏死；

• 免疫组化：瘤细胞大多同时表达CK，EMA和Des，还可表达WT1（C末端抗体），不表达myogenin和myoD1；

• 遗传学：t(11;22)(p13;q12)，涉及EWSR1::WT1基因融合；

• 预后：差，5年生存率仅10-15%。

4、骨外Ewing肉瘤（Extraskeletal Ewing sarcoma）

• 临床特点：Ewing肉瘤是一种主要涉及EWSR1基因融合的小圆细胞肉瘤，大多位于骨，约12%位于骨外；骨外Ewing肉瘤好发于儿童和年轻男性的大腿、盆骨、椎旁区和足部；

• 光镜：肿瘤大多由一致的小圆细胞密集排列成片，细胞核圆，染色质细颗粒状，核仁不明显，胞浆少；瘤细胞偶可不典型，有时有神经外胚层分化的假菊形团（原始神经外胚层瘤，PNET）；

• 免疫组化：瘤细胞表达CD99，NKX2.2和FLI1，少数可表达CK和ERG；

• 遗传学：约85%为t(11;22)(q24;q12)，涉及EWSR1::FLI1基因融合，约10%为t(21;22)(q22;q12)，涉及EWSR1::ERG基因融合；

• 预后：5年生存率65-70%，预后与年龄、部位、临床分期和治疗相关。

5、EWSR1::NFATC2肉瘤

• 临床特点：EWSR1::NFATC2肉瘤是一种EWSR1-非ETS家族基因融合的圆细胞肉瘤；肿瘤好发于中青年男性的长骨，少数可位于四肢、头颈和胸壁软组织；

• 光镜：肿瘤由小-中等圆细胞和/或短梭形细胞排列成小巢状、小梁状和假腺样所组成；

• 免疫组化：半数病例弥漫表达CD99，也可表达PAX7和NKX2.2，局灶性点状表达AE1/3和局灶性表达CD138；

• 遗传学：t(20;22)(q13.2;q12)，涉及EWSR1::NFATC2基因融合。

6、EWSR1::PATZ1肉瘤

• 临床特点：EWSR1::PATZ1肉瘤是另一种EWSR1-非ETS家族基因融合的圆细胞肉瘤；肿瘤好发于中年人，无性别差异，大多位于胸壁和腹部的深部软组织，也可位于四肢和头颈部；

• 光镜：肿瘤由小圆细胞和/或梭形细胞所组成，间质常纤维化，血管周可有玻璃样变，核分裂和坏死可明显或不明显；

• 免疫组化：瘤细胞不同程度同时表达肌源性(Des，myogenin，myoD1)和神经源性(S100，SOX10，MiTF，GFAP)标记物，CD99表达不一致，也可表达CD34；

• 遗传学：inv(22)(q12;q12)，涉及EWSR1::PATZ1基因融合。

7、CIC重排肉瘤（CIC-rearranged sarcoma）

• 临床特点：CIC重排肉瘤是一种与CIC相关基因融合的高度恶性的未分化圆细胞肉瘤；肿瘤好发于年轻成人，男性稍多，主要累及四肢和躯干深部软组织，很少累及骨（˂5%）；

• 光镜：肿瘤由弥漫成片的未分化圆细胞组成，可有部分纤维性间质将瘤细胞分隔成小叶状，1/3病例中可见局灶性黏液样间质；偶尔，瘤细胞呈梭形或上皮样，肿瘤内常见坏死，核分裂像多；

• 免疫组化：瘤细胞表达WT1和ETV4，常斑片状表达CD99，不表达NKX2.2；

• 遗传学：95%病例为t(4;19)(q35;q13)或t(10;19)(q26;q13)，涉及CIC::DUX4基因融合；

• 预后：肿瘤具有高度侵袭性，预后比Ewing肉瘤差，5年生存率17-43%。

8、BCOR基因改变肉瘤（Sarcoma with BCOR gene alterations）

• 临床特点：BCOR基因改变肉瘤是一组该基因改变而导致BCOR基因活化和过表达的原始圆细胞肉瘤：第一组是与BCOR基因融合（最常见的是BCOR::CCNB3）的肉瘤；第二组是BCOR内部串联重复（BCOR-ITD）肉瘤，表现为婴儿未分化圆细胞肉瘤和婴儿原始黏液样间叶瘤；

  BCOR::CCNB3肉瘤好发于20岁以下男性的盆骨、下肢和椎旁区；BCOR-ITD肉瘤和婴儿原始黏液样间叶瘤好发于1岁以下的躯干、腹膜后和头颈部，而不累及四肢；

• 光镜：BCOR::CCNB3肉瘤由一致原始小圆细胞排列成实性片状或不明显巢状，周围绕以丰富的血管网，有时可表现为黏液样间质中稀少的短梭形细胞区或明显肥胖梭形细胞排列成短束状的实性区；BCOR-ITD改变肿瘤的瘤细胞可表现为为丰富的原始小圆细胞或细胞稀少的梭形细胞位于黏液样血管间质中；

• 免疫组化：各种BCOR基因改变肿瘤的瘤细胞均弥漫核表达BCOR，大多数还表达SATB2，TLE1和cyclinD1，约半数表达CD99，此外，BCOR::CCNB3肉瘤还表达cyclinB(CCNB3)；

• 遗传学：所有病例均有BCOR基因改变，基因融合主要涉及BCOR::CCNB3，二个基因均位于X染色体相邻的短臂上，即：inv(x)(p11.4;p11.22)，偶尔为BCOR::MAML3；其他基因改变为BCOR-ITD；

• 预后：BCOR::CCNB3肉瘤的5年生存率为72-80%，相似于Ewing肉瘤，比CIC重排肉瘤好，最常转移部位为肺、骨和软组织；其他BCOR基因改变肿瘤的预后尚不清楚。

9、圆细胞未分化肉瘤（Undifferentiated round cell sarcoma）

• 偶尔，形态学具有圆形细胞的软组织肉瘤依据免疫表型和分子遗传学研究仍缺乏明确的分化系，命名为圆细胞未分化肉瘤；

• 光镜：肿瘤由弥漫成片排列的圆细胞组成，瘤细胞核浆比例高，核分裂像易见，间质很少，常有出血和坏死。

具有圆细胞成分的软组织肉瘤

1、圆细胞/黏液样脂肪肉瘤（Round cell/myxoid liposarcoma）

• 当黏液样脂肪肉瘤以圆细胞成分为主时过去称为圆细胞脂肪肉瘤，由于两者在形态学有重叠，而且遗传学上都存在t(12;16)(q13;p11)，涉及FUS::DDIT3基因融合，故现命名为高级别黏液样脂肪肉瘤。

2、差分化滑膜肉瘤，小细胞亚型（Poorly differential synovial sarcoma，small cell subtype）

• 临床特点：差分化滑膜肉瘤，小细胞亚型好发于中青年男性的四肢深部软组织；

• 光镜：肿瘤由小圆细胞所组成，常有明显坏死，血管侵犯、核分裂像高（>10/10hpf）和血管外皮瘤样生长方式；

• 免疫组化：瘤细胞表达EMA，半数表达CK，大多表达TLE1，还可表达bcl2和CD99以及滑膜肉瘤特异性抗体SS18-SSX；

• 遗传学：t(X;18)(p11;q11)，chr18上的SSX18与chrX上的SSX(SSX1、SSX2或SSX4)之一融合，2/3为SS18::SSX1融合，1/3为SS18::SSX2融合；

• 预后：比常见类型滑膜肉瘤的预后更差，早期即可发生远处转移。

3、骨外间叶性软骨肉瘤（Extraskalatal mesenchymal chontrosarcoma）

• 临床特点：骨外间叶性软骨肉瘤是一种相应于骨内相同肿瘤组织学特点的软组织肉瘤；好发于年轻人的头颈部和大腿深部软组织；

• 光镜：肿瘤由增生的原始小圆细胞显示血管外皮瘤样结构，其间可见成熟透明软骨岛；

• 免疫组化：瘤细胞表达CD99和SOX10，部分表达Des和EMA；

• 遗传学：存在t(8;8)(q21;q13)，涉及HEY1::NCOA2基因融合；

• 预后：肿瘤恶性程度高，5年和10年生存率分别为50%和25%。

4、骨外小细胞骨肉瘤（Extraskalatal small cell osteosarcoma）

• 临床特点：骨外小细胞骨肉瘤是一种无骨累及，显示骨母细胞分化，由小圆细胞组成的恶性间叶性肿瘤。好发于成人男性的下肢（尤其大腿）深部软组织和腹膜后；

• 当瘤细胞以小圆细胞为主，而易与其他小圆细胞肉瘤混淆，仔细寻找肿瘤性骨样组织，辅以免疫组化瘤细胞表达SATB2，并结合临床和影像学可做出正确诊断；

• 预后：肿瘤恶性程度高，易复发和转移，死亡率高达60-80%。

非肉瘤的小圆细胞肿瘤

1、神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）

• 临床特点：神经母细胞瘤是10岁以下儿童，尤其婴幼儿常见的小圆细胞肿瘤。肿瘤位于中轴旁的肾上腺髓质、腹膜后和后纵隔；

• 光镜：成巢状排列小圆形瘤细胞，常围绕原纤维基质，形成Homer-Wright假菊形团；

• 免疫组化：瘤细胞特征性表达PHOX2B。

2、嗅神经母细胞瘤（Olfactory neuroblastoma）

• 临床特点：嗅神经母细胞瘤是一种好发于成人上鼻甲、筛状板和鼻腔上1/3黏膜的小圆细胞恶性肿瘤；

• 光镜：肿瘤由小圆细胞排列成分叶状或巢状，其间可有Homer-Wright假菊形团形成；

• 免疫组化：瘤细胞表达Syn，CgA，CD56和NSE，支持细胞表达S100。

3、婴儿色素性神经外胚层瘤（Melanotic neuroectodermal tumor of infancy，MNTI）

• 临床特点：MNTI是一种好发于1岁以下婴幼儿的颅面部；

• 光镜：由神经母细胞性小圆细胞和含色素的上皮样大细胞两种细胞成分所组成的肿瘤；

• 免疫组化：小圆细胞表达Syn和NSE，而大上皮样细胞表达CK和HMB45，所有细胞均不表达S100和Des。

4、小细胞癌（Small cell carcinoma）

• 临床特点：小细胞癌好发于中老年人，当肿瘤侵犯或转移到软组织时可与其他小圆细胞肉瘤混淆，需结合临床、光镜形态和免疫表型才可以做出明确诊断；临床上常有原发肿瘤病史，最常见原发部位为肺，也可以在胃肠道、泌尿生殖道和皮肤等部位；

• 光镜：肿瘤由小圆细胞密集排列成巢状或片状，瘤细胞胞浆少，细胞核细颗粒状，核仁不明显，核分裂像易见，坏死明显；

• 免疫组化：瘤细胞表达CK，还常可表达TTF1和神经内分泌标记物（Syn，CgA，CD56）；

• 预后：小细胞癌一旦发生转移，预后很差

5、淋巴瘤/白血病（Lymphoma/leukemia）

• 当淋巴瘤/白血病累及淋巴结外和髓外时可与小圆细胞软组织肿瘤混淆，结合临床病史、光镜形态和淋巴造血组织免疫组化（B，T和髓系）标记物可以做出明确诊断。

6、小细胞黑色素瘤（Small cell melanoma）

• 偶尔，黑色素瘤可完全或主要由小细胞组成，尤其在小活检标本和无明显黑色素时，易于其他小圆细胞肿瘤混淆；

• 免疫组化：瘤细胞表达黑色素细胞标记物(S100，SOX10，HMB45和melanA)，可以做出明确诊断。

 其他

• 近年来，分子遗传学技术应用软组织肿瘤的诊断已发现许多具有以前未知融合基因的未分化圆细胞肉瘤，如SS18::POU5F1融合圆细胞肉瘤、EWSR1::SS18融合圆细胞肉瘤、鼻咽部FUS::NACC1融合低级别肉瘤等；

• 例如，近年来报告的5例SS18::POU5F1融合圆细胞肉瘤好发于青少年和年轻人的软组织、胰腺和肾脏，肿瘤有小圆细胞和上皮样细胞组成；免疫组化显示瘤细胞不同程度表达CK，EMA，S100，CD99和TLE1，患者常死于广泛转移；

• 当前，对于临床、形态学和免疫表型具有不寻常表现的软组织肉瘤，需要应用分子遗传学技术辅助诊断，并可能为临床治疗和预后判断提供有价值的信息。