Vepdegestrant是Arvinas开发的一款可口服、靶向ER的蛋白降解剂（PROTAC），可诱导野生型和突变型ER的降解。

Vepdegestrant (ARV-471) 是一种用于乳腺癌的口服雌激素受体 PROTAC 蛋白降解剂。ARV-471 是一种异双功能分子，可促进雌激素受体 α 和细胞内 E3 连接酶复合物之间的相互作用。ARV-471 通过蛋白酶体导致雌激素受体的泛素化和随后的降解。ARV-471 可强力降解 ER 阳性乳腺癌细胞系中的 ER，DC50 值约为 2 nM。

根据近期公布的一项1/2期临床试验的新数据结果：新型抗癌药物Vepdegestrant（ARV-471）在经过大量治疗的雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌患者中持续展现出良好的疗效和耐受性。

来源：摄图网

Vepdegestrant（ARV-471）是由全球制药巨头美国辉瑞公司和美国生物技术公司Arvinas共同研发的一款新型抗癌药物，是一款口服雌激素受体降解剂。

临床前研究证明，与选择性雌激素受体拮抗剂Faslodex（氟维司群）相比，Vepdegestrant的抗肿瘤作用更强。

这项研究是一项多中心、开放标签的1/2期临床研究。招募了ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者至少接受过1种CDK4/6抑制剂治疗，至少两种内分泌治疗，蕞多接受过3种化疗。

研究的弟1阶段为剂量递增部分，主要评估了患者接受Vepdegestran剂量范围从30毫克到700毫克的治疗效果。该阶段的主要研究目标是评估Vepdegestran的安全性和耐受性，以及Vepdegestran的蕞大耐受剂量和推荐的第2阶段的剂量。

根据1阶段的研究结果，研究人员确定了第2阶段的推荐剂量为每日200毫克和每日500毫克。在该研究的2期VERITAC队列扩展部分中，确定的第2阶段的推荐剂量为每日200毫克。

在2023年ESMO大会（欧洲临床肿瘤学会）上，研究人员公布了该研究剂量递增部分的更新数据。

截至2023年6月6日数据截止日期，共有83名患者接受了Vepdegestran治疗，总剂量从每日30毫克到700毫克不等。

患者的平均年龄为64.岁（范围36-80岁），98.8%为女性。患者的ECOG表达评分为0或1（表示身体状况良好）。其中，超过一半的患者（65.1%）患有脏器性疾病，60.2%的患者患有骨骼疾病，51.8%的患者患有肝脏疾病，19.3%的患者患有肺脏疾病，18.1%的患者患有其他部位的疾病。此外，51.8%的患者患有ESR1突变性疾病（可能导致乳腺癌患者对激素治疗无效），44.6%的患者患有野生型疾病（指在相关基因或生物标志物上没有明显突变或变异的疾病）。

患者在研究开始前，平均接受过4次治疗。转移性疾病患者，平均接受过3次治疗。所有患者都曾接受过CDK4/6抑制剂和芳香烃受体抑制剂治疗。大多数患者（81.9%的患者）接受过选择性雌激素受体拮抗剂Faslodex（氟维司群）治疗。此外，83.1%的患者接受过化疗，其中60.2%的患者是在疾病转移情况下接受的化疗。

在数据截止日期（2023年6月6日），有29名患者接受了至少24周的Vepdegestran治疗，目前有5名患者仍在接受治疗。

研究结果

• 在平均随访13.8个月时，Vepdegestran在所有剂量组患者中（共83名患者）共产生了36.1%的临床获益率（临床获益率是指在接受治疗的患者中，因治疗而出现临床获益的比例，包括病情缓解、疾病稳定、生存期延长或其他与治疗相关的积极效果）。
• 在具有ESR1突变的患者中（共43名患者）共产生了48.8%的临床获益率。
• 客观缓解率（肿瘤大幅缩小或消失的比例）为11.5%。
• 61名患者中，有7名患者获得了部分缓解（肿瘤大幅缩小）。

安全性

患者接受不同剂量的Vepdegestran治疗时，每日总剂量从30毫克到700毫克不等，均表现出了良好的耐受性。

在各个剂量组中，共有96.4%的患者出现了治疗相关的不良事件，但大多数（65.1%的患者）是比较轻微的1级或2级不良事件。19.3%的患者经历了3级或4级不良事件，没有观察到4级或更高级别的和治疗相关的不良事件，也没有发生剂量限制性毒性。有4.8%的患者经历了因不良事件导致减少药物剂量，有6.0%的患者经历了因不良事件导致停药。

治疗最常见的不良事件包括疲劳、恶心、关节痛、便秘、潮热和头痛。

美国Sarah Cannon研究所（一个专门从事癌症研究和治疗的国际性医疗机构）的Erika P. Hamilton博士透露：“目前围绕Vepdegestran正在开展两项3期临床研究，以评估其在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的应用。”

2023年6月19日，辉瑞启动了vepdegestrant（ARV-471/PF-07850327）的第2项III期临床试验（VERITAC-3），旨在评估vepdegestrant联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。

此前，辉瑞已于2022年12月16日启动了vepdegestrant的第一项III期临床试验VERITAC-2，旨在评估vepdegestrant对比氟维司群二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。

原始出处

[1]https://www.onclive.com/view/vepdegestrant-continues-to-show-tolerability-activity-in-er-her2--advanced-breast-cancer