重度抑郁症(MDD)是一种慢性、复发性精神疾病，其发病率和死亡率与自杀风险相关。然而，高达约50%的患者单药治疗效果不佳，并且似乎随着进一步的抗抑郁治疗而下降缺乏缓解会导致福祉、社会功能、生活质量持续受到破坏，并产生更广泛的社会和经济影响。

抗抑郁药反应不充分会中断重度抑郁障碍（MDD）的有效治疗。这项随机双盲研究对日本抗抑郁治疗（ADT）反应不足患者使用依匹哌唑辅助治疗的剂量、疗效和安全性进行了评估。

这项安慰剂对照、随机、多中心、平行分组的2/3期研究将对8周单盲、前瞻性SSRI/SNRI治疗反应不佳的日本MDD患者（汉密尔顿抑郁评分量表17项总分≥14分；曾对1-3种ADT反应不佳）随机纳入依匹哌唑1mg、2mg或安慰剂的6周辅助治疗。主要终点是Montgomery-Åsberg抑郁评定量表（MADRS）总分与基线相比的变化。次要终点包括 MADRS 反应、缓解率和临床总体印象改善评分。对安全性进行了全面评估，尤其是抗精神病药不良事件（AEs）。

统计分析方面，在主要分析中，采用了混合模型重复测量法（MMRM），并使用非结构化的方差协方差结构进行拟合。以观察病例数据集为基础，使用 B 阶段 MADRS 总分与基线相比的变化作为因变量，拟合非结构化方差协方差结构的混合模型。MADRS 总分作为因变量。该模型包括治疗组、就诊次数（第 1、2、3、4、5 和 6 周）的固定效应项，以及治疗组和就诊次数之间的交互作用作为因子。基线和基线与时间点之间的交互作用作为协变量。为控制总体 I 型错误率，采用了固定序列程序。对于 MADRS 反应率、MADRS 缓解率和 CGI-I 改善率，对治疗组间的差异进行了 χ2 检验。

Figure 1. Study design

在 1194 名经过筛选的患者中，740 人接受了随机治疗，736 人（1 mg，248 人；2 mg，245 人；安慰剂，243 人）的基线/基线后 MADRS 总分≥1 分。通过MMRM分析，第6周时MADRS总分与基线相比的LSM（SE）变化为：依匹哌唑1mg为-8.5（0.47），依匹哌唑2mg为-8.2（0.47），安慰剂为-6.7（0.47）（安慰剂调整后的LSM差异[95% CI]：依匹哌唑1mg为-1.7[-6.7]，依匹哌唑2mg为-1.7[-6.7]）： 1mg，-1.7 [-3.0，-0.4]；P = 0.0089；2mg，-1.4 [-2.7，-0.1]；P = 0.0312）。次要疗效结果支持主要终点。依匹哌唑的耐受性总体良好。

Figure 3. LSM (SE) change from baseline in MADRS total score by MMRM analysis (FAS
population)

对于对ADT反应不佳的日本MDD患者来说，每天1毫克的依匹哌唑是合适的起始剂量，每天1mg和2mg的依匹哌唑作为辅助疗法都有效且耐受性良好。

文献出处：

Kato M, Shiosakai M, Kuwahara K, Iba K, Shimada Y, Saito M, et al. Adjunctive brexpiprazole 1 mg and 2 mg daily for Japanese patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: a phase 2/3, randomized, double‐blind (<scp>BLESS</scp>) study. Psychiatry Clin Neurosci. 2023 Nov 7