近日，1例4岁女童，躯干、四肢可见多发大小不等咖啡斑，双侧小脑齿状核、丘脑及苍白球、中脑多发异常信号灶，临床上考虑为神经纤维瘤病。由于没有组织样本，采集血液样本送检我司实体瘤201plus基因检测，辅助临床诊断。

图1 患者出院小结

基因检测结果提示，该患者携带NF1基因胚系杂合变异。根据《儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范（2021年版）》关于神经纤维瘤病的诊断标准，初步判断该患者为1型神经纤维瘤病（NF1），以临床医生判断为最终结论。同时，检测报告提示了携带NF1胚系变异患者的遗传风险。

图2 绘真医学实体瘤201plus基因检测项目检出NF1基因胚系杂合变异

表1 神经纤维瘤病基因检测项目及其临床意义

注：NGS项目覆盖了90%以上的NF1和NF2基因变异。若NGS检测结果为阴性，可考虑NF1/NF2基因大片段重排检测。

那么，什么是神经纤维瘤病？基因检测在神经纤维瘤病的精准诊疗中又发挥怎样的作用呢？今天，小编将围绕上述问题，为大家详细解答。

神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）是一类常染色体显性遗传疾病，在临床和遗传学上有3种主要不同类型：1型神经纤维瘤病（NF1）、2型神经纤维瘤病（NF2）和神经鞘瘤病。该类疾病表型复杂多样，给临床诊疗带来挑战。

图3 3种神经纤维瘤病亚型相关基因变异及其外显率

1型神经纤维瘤病

1型神经纤维瘤病（NF1）是一种由NF1基因突变引起的神经系统常染色体显性遗传疾病，占所有神经纤维瘤病的96%。NF1典型的临床症状包括咖啡牛奶斑（café-au-lait macules，CALMs）、多发性神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑等，其中神经纤维瘤是最常见和具有特征性的症状之一。

《儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范（2021年版）》（以下简称“诊疗规范”）采用2020年公布的新NF1诊断标准。即，6个或以上咖啡牛奶班，在青春期前直径（最长径）＞5mm或在青春期后直径＞15mm；双侧腋窝或腹股沟区雀斑；2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；2个或以上Lisch结节（虹膜错构瘤），2个或以上的脉络膜异常；视路胶质瘤；特征性骨病变，如蝶骨翼发育不良，胫骨前外侧弯曲（胫骨发育不良）或长骨假关节；NF1基因杂合变异；父母一方通过以上标准被诊断为NF1。满足以上至少2条临床特征，即可诊断为NF1。因NF1涉及全身多部位病变，疑似NF1的儿童应由多学科团队进行评估。

NF1基因位于染色体17q11.2，长度约350kb，包含58个外显子。现已发现1000多种致病性NF1基因变异，包括无义突变、错义突变、剪切突变、大片段重排、染色体微缺失等多种变异类型，且并无热点突变。上海交通大学医学院附属新华医院研究团队分析了109例临床表型为NF1症状的中国患者NF1基因突变情况。检测结果提示，97例患者检出NF1突变，共有89种胚系有害突变。其中21个无义突变，26个移码突变，15个剪切突变，12个错义突变，2例框内缺失，1例缺失，11例染色体微缺失和1例单外显子缺失变异。需要指出的是，染色体微缺失和单外显子缺失变异由MLPA方法检出。

图4 NF1基因的不同外显子区相对突变频率

另一项国外单中心临床研究，入组583例有NF1症状的患者。基于NIH诊断标准，A组患者共365例，满足≥2个临床特征。B组患者218例，只满足1个临床特征。NF1基因突变检测提示，A组患者中，287例检出NF1基因突变，阳性率约为79%，其中87例无义突变，63例错义突变、66例移码突变、38例剪切突变（发生在外显子附近区域）、10例拷贝数缺失以及23例其他突变。B组患者中，64例检出NF1基因突变，阳性率约为29%，其中13例无义突变、22例错义突变、11例移码突变、11例剪切突变、2例拷贝数缺失以及5例其他变异。综上所述，点突变、插入缺失是NF1主要变异形式，拷贝数缺失等其他变异相对少见。

图5 NF1基因不同变异类型分布

《1型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）》指出，NF1基因不同突变类型、不同突变位点与NF1患者的临床表型之间，存在相关性。目前得到公认的NF1患者基因型-表型相关性如下表所示。发生17号外显子框内缺失突变（c2970-2972delAAT）患者，疾病程度较轻，临床表型为咖啡牛奶斑及雀斑、无神经纤维瘤。而检出NF1基因微缺失患者，疾病程度严重，临床表型为大量神经纤维瘤、智力残疾、心血管畸形、恶性外周神经鞘瘤的风险增加。

图6 NF1患者基因型—表型相关性

部分1型神经纤维瘤病患者，可考虑靶向药物治疗。若患者临床表型为丛状神经纤维瘤，FDA已经批准司美替尼靶向治疗。若临床表型为视路神经胶质瘤，司美替尼等靶药已处于临床试验中。若临床表型为胃肠道间质瘤，则患者对伊马替尼反应欠佳，舒尼替尼有一定的疗效。

综上所述，结合临床表型，若怀疑为1型神经纤维瘤病，推荐实体瘤201plus或实体瘤680基因检测，覆盖了NF1基因的全部外显子区及毗邻剪切区（±20bp），用于辅助诊断，预后评估，遗传风险评估及靶向药物疗效预测。

2型神经纤维瘤病

2型神经纤维瘤病（NF2）是一种由NF2基因突变引起的神经系统常染色体显性遗传疾病，发病率低于NF1，仅占所有神经纤维瘤病的3%。临床上以中枢神经系统或外周神经系统的多发性肿瘤综合症为特征，中枢神经系统肿瘤包括脑膜瘤、神经鞘瘤、胶质瘤和室管膜瘤等，其中双侧前庭神经鞘瘤为特征性表现。

NF2的主要诊断依据为临床表现。《2型神经纤维瘤病神经系统肿瘤多学科协作诊疗策略中国专家共识》推荐修订后的NIH标准作为NF2的诊断标准，具体如下。

满足A、B、C任意一项确诊条件即可诊断：

诊断条件A：双侧听神经瘤作为独立的诊断条件，可以确诊为NF2。

诊断条件B：不同部位的2个NF2相关肿瘤中，检测到同一NF2基因突变可诊断为NF2。（NF2相关肿瘤包括神经鞘瘤、脑脊膜瘤、室管膜瘤，由于在散发脑膜瘤和神经鞘瘤中亦常可检测出NF2基因突变，因此，必须为同一患者2个不同部位的肿瘤检测出NF2基因发生同一位点的突变，方能诊断NF2）

诊断条件C：满足以下2个主要标准或1个主要标准+2个次要标准可以诊断为NF2。主要标准：单侧听神经瘤；NF2患者的一级亲属；≥2个脑脊膜瘤；在血液或正常组织中检测到NF2基因突变。次要标准a（同类病变可累积计数，如罹患2个神经鞘瘤，则视为满足2个次要标准）：室管膜瘤、神经鞘瘤（如主要标准为单侧听神经瘤，则应至少包含1个皮肤神经鞘瘤）。次要标准b（同类病变不可累积计数）：青少年囊下或皮质白内障、视网膜错构瘤、40岁以下视网前膜、脑脊膜瘤。

NF2基因位于染色体22q12.2，全长约100kp，包含17个外显子。与NF1基因突变类似，NF2基因也有多种变异类型，例如错义突变、剪切突变、无义突变、移码突变以及大片段缺失。北京天坛医院研究团队获取了15个家系37例NF2患者的样本，其中血液样本31份，组织样本15份（每个家系各1例）。NF2基因检测结果发现，血液和组织样本分别检出15种和18种基因突变，包括2种无义突变、4种错义突变、6种移码突变、1种框内缺失突变和5中剪切位点变异。

图7 37例遗传性2型神经纤维瘤患者NF2基因变异

中国人民解放军总医院研究团队比较分析了12例儿童NF2患者和20例成人NF2患者的基因变异情况。结果表明，12例儿童患者均检测NF2基因胚系变异，其中6例患者携带无义突变、2例框内缺失突变、2例外显子缺失突变、1例剪切突变、1例移码突变。而成人患者主要为NF2剪切突变（10例）。

图8 12例儿童神经纤维瘤2型患者基因突变及其与成人患者的比较

专家共识指出，患者临床表型的轻重程度与NF2基因突变类型存在相关性。NF2基因发生无义或移码突变后会形成截短蛋白，患者的临床表型相对更重，而出现大片段缺失和错义突变患者的表型偏轻。NF2基因突变位点的位置亦与疾病的严重程度有关，如突变发生在3’端（14、15号外显子），则脑膜瘤的数量相对较少、死亡风险更低。整体而言，NF2基因的2-13外显子发生截短突变患者的病情最为严重。

图9 NF2临床症状程度与基因突变的关系

目前，外科切除术与立体定向放射一直是2型神经纤维瘤病相关肿瘤的主要治疗策略，靶向治疗尚处于临床探索中。脑膜瘤诊疗指南推荐检测AKT1，BRAF等基因，提示对应的靶向药物治疗可能获益。

神经鞘瘤病（施万细胞瘤病）

神经鞘瘤病是神经纤维瘤病的第3种病理亚型，约占所有神经纤维瘤病患者的1%，较为罕见。该类患者临床特征为多原发性、非前庭神经的神经鞘瘤，临床表现为疼痛。与NF1和NF2不同，大多数神经鞘瘤病患者为新发病例，家族性发病数量不足15%，遗传给后代几率低。

神经鞘瘤病相关的SMARCB1或LZTR1肿瘤抑癌基因突变，发生在85%的家族性和40%的散发型神经鞘瘤病患者中。由于SMARCB1和LZTR1基因，均位于染色体22q，若发生染色体大片段缺失，也会影响NF2基因。

《神经鞘瘤的诊断、治疗和监测ERN GENTURIS临床实践指南》指出，SMARCB1或LZTR1基因胚系变异可作为神经鞘瘤的诊断依据。携带SMARCB1基因突变的神经鞘瘤患者，很可能导致功能损害性肿瘤，应排除恶性转化风险。LZTR1胚系变异患者罹患单侧前庭神经鞘瘤的风险高。临床上，需要与神经鞘瘤鉴别诊断主要是NF2。根据定义，神经鞘瘤缺乏NF2特征性的双侧前庭神经鞘瘤。

图10 指南指出，SMARCB1或LZTR1基因胚系变异可作为神经鞘瘤病诊断依据

目前，关于神经鞘瘤（施万细胞瘤病）的管理，主要有非手术疼痛管理和手术干预。对于多发性快速增大、肿瘤有疼痛或神经功能缺陷的患者，或者无法手术，可积极考虑贝伐珠单抗治疗。

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