前言

在心血管领域，Lipoprotein(a)[Lp(a)]一直以来备受关注。流行病学和孟德尔随机化研究表明，Lp(a)是动脉粥样硬化性心脑血管疾病和主动脉瓣狭窄的潜在可调节风险因素。Lp(a)水平在很大程度上由遗传因素决定，传统的生活方式改变和药物调脂治疗对其影响有限。迄今为止尚无批准的药物可以特异且显著降低Lp(a)水平。

Lepodisiran作为一种长效小干扰RNA(siRNA)药物，在进入肝细胞后能靶向载脂蛋白（a）[apolipoprotein(a) ，apo（a）]的mRNA，通过RNA诱导的沉默复合体(RISC)特异性地降解目标mRNA，抑制apo（a）蛋白的表达，从而减少了Lp(a)的合成。在2023年美国心脏协会科学年会上公布了Lepodisiran的首次人体试验结果，证实了高剂量Lepodisiran可有效降低中位Lp（a）水平94%，并能持续该疗效近一年之久。

研究方法

这项研究为多中心、随机、安慰剂对照的剂量递增试验，美国和新加坡的5个临床研究中心的48例成年受试者[血清Lp(a)浓度大于等于75 nmol/L，无心血管疾病史]被随机分配接受单次Lepodisiran或安慰剂的皮下注射。研究使用了6个递增剂量队列，剂量包括4 mg、12 mg、32 mg、96 mg、304 mg和608 mg。受试者在接受Lepodisiran或安慰剂皮下注射前一天进入临床研究单位，并在治疗后3天出院。研究目的是评估Lepodisiran在单剂量注射后对Lp(a)水平的影响，以及安全性、耐受性和药代动力学特征。

研究结果

研究结果显示，所有剂量组的血清Lp(a)水平均有显著下降，特别是高剂量组下降更为明显。Lp(a)水平在安慰剂组降低5%，Lepodisiran 4 mg剂量组降低41%，12 mg剂量组降低59%，32 mg剂量组降低76%，96 mg剂量组减低90%，304 mg剂量组降低96%，以及608 mg剂量组降低97%（如图1）。所有剂量组Lepodisiran均显示出良好的耐受性。一些受试者的注射部位出现如疼痛等反应，可自行缓解。有部分受试者出现了短暂的肝功能异常；另有3例受试者的肌酸激酶水平超过正常上限的5倍，但所有病例均为一过性升高，在下次访视时恢复到正常范围。在药代动力学方面，Lepodisiran的血浆浓度在10.5小时内达到峰值，48小时后检测不到，考虑为药物快速进入肝脏发挥作用。尽管药物可在短时间内从血浆中清除，但其药效在肝脏中作用持久，最高剂量（608 mg）组在给药后336天（48周）的中位数Lp(a)水平下降了94%，表明其显著的疗效和超长的疗效持续时间。

图1 从基线到给药后336天（48周）Lp(a)水平的百分比变化

临床意义

该研究的意义在于，首次证明了siRNA疗法在降低Lp(a)水平方面的长期疗效和良好的耐受性。Lepodisiran的作用机制与其他siRNA疗法相似，但具有更长的药效时间，这可能会在将来的临床应用中进一步减少给药频率，提高患者依从性。尽管目前还缺乏直接证据表明Lepodisiran能够降低心血管事件，但其对Lp(a)如此显著而持久的降低效果为心血管疾病治疗提供了一种新的可能性。

但该项研究也有局限性。作为一个初步的安全性和药效学研究，样本量相对较小，主要关注了药物的安全性和耐受性，尚未证实这种降低是否能够转化为临床心血管获益。此外，该研究纳入了Lp(a)水平中等升高且不合并心血管疾病的人群，在有心血管疾病的人群中的疗效和安全性还需要更多的证据支持。虽然该研究摸索了Lepodisiran不同剂量的疗效和安全性，但其治疗的最佳剂量、疗效与心血管事件风险降低之间的关系，以及长期安全性仍有待进一步研究。

Lepodisiran作为一种创新的siRNA药物在低频高效降低Lp(a)水平和可能的心血管获益方面的巨大潜力不容忽视。虽然它还远没达到能够广泛应用于临床的阶段，但这些初步数据为更多研究的开展奠定了基础。随着Lepodisiran研究数据的积累，也将为Lp（a）是否能成为防治心血管疾病的下一个干预靶标给出部分答案。