2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢疾病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上，患者特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗等。T2DM常见症状有烦渴、频尿、不明原因的体重减轻 ，可能还包括多食、疲倦、或酸痛。

有研究报道，大多数糖尿病涉及多种基因，而这些不同的基因都可能会使患上2型糖尿病的几率上升。在一部分罕见的糖尿病个案中，发病原因是因单个基因出现异常而引起的。

近期，来自北京大学人民医院内分泌科纪立农发表在Diabetes Care杂志的一项新研究揭示了金属硫蛋白1E（MT1E）基因的罕见变异p.C36Y与糖尿病相关。MT1E p.C36Y的携带者表现出高血糖、肥胖等代谢异常。

在这项研究中，研究人员通过对糖尿病家系的全外显子测序及人群遗传关联进行了分析，并通过野生型和变异基因转基因小鼠模型来研究该基因的功能。

结果发现，在一个三代糖尿病家族中，金属硫蛋白 1E (MT1E) 基因存在一个罕见变异 p.C36Y。在一个社区队列中，该风险等位基因与 T2D 或糖尿病前期相关。与野生型等位基因携带者相比，MT1E p.C36 携带者的 HbA1c 水平更高，体重指数更大。

进一步利用小鼠模型证明，MT1Ep.C36Y突变的过表达会导致小鼠的体重增加、血糖上升和脂肪肝等与人类突变相似的表型，而过表达未突变的正常蛋白MT1E p.C36C的小鼠则表现出体重和血糖降低等与人类突变相反的表型。相反，强制表达 MT1E p.C36C 的小鼠体重减轻，血清葡萄糖和血清甘油三酯水平降低。强制表达野生型和变异型 MT1E 显示出与脂质代谢相关基因的不同表达。

总之，研究结果表明，MT1E可能是一个很有前景的药物开发靶点，因为强制表达MT1E p.C36C能稳定葡萄糖代谢并降低体重，而过表达MT1E p.C36Y则会产生相反的效果。这些发现凸显了在开发新 T2D 治疗方法时考虑罕见变异的影响的重要性。

原始出处

Zou X, Hu M, Huang X, Zhou L, Li M, Chen J, Ma L, Gao X, Luo Y, Cai X, Li Y, Zhou X, Li N, Shi Y, Han X, Ji L. Rare Variant in Metallothionein 1E Increases the Risk of Type 2 Diabetes in a Chinese Population. Diabetes Care. 2023 Dec 1;46(12):2249-2257. doi: 10.2337/dc22-2031. PMID: 37878528.