阿尔茨海默病的发病风险与涉及小胶质细胞功能的基因有关。肌醇多磷酸-5-磷酸酶（INPP5D）编码含 Src 同源体 2（SH2）结构域的肌醇多磷酸-5-磷酸酶 1（SHIP1），是在小胶质细胞中表达的风险基因。由于 SHIP1 与受体免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）结合，与激酶竞争，并将 PI(3,4,5)P3 转化为 PI(3,4)P2，因此它是小胶质细胞功能的负调控因子。然而，要将 SHIP1 作为潜在的治疗靶点进行评估，需要经过验证的抑制剂。

为此，来自美国印第安那大学的神经科学学者确定了抑制剂并筛选了 SHIP1 的酶结构域。一种包含两个结构域的蛋白质构建物被用来评估酶抑制剂的效力和相对于 SHIP2 的选择性。针对包含人类和小鼠蛋白质所有有序结构域的构建体测试了抑制剂。细胞热转移试验（CETSA）提供了细胞中目标参与的证据。磷酸化 AKT 水平进一步证明了靶标药理学。在监测细胞健康状况的同时，还使用了高含量成像测定法来研究 SHIP1 抑制的药理作用。对化合物的理化特性以及吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性进行了评估，以选择适合进行体内研究的化合物。

结果显示，SHIP1 抑制剂显示出一系列显著的活性和细胞药理学特性。抑制效力取决于用于评估酶活性的蛋白质结构。一些抑制剂未能与细胞中的靶点结合。在 CETSA 中具有活性的抑制剂会持续破坏蛋白质的稳定性并降低 pAKT 的水平。许多 SHIP1 抑制剂在高浓度时会因细胞压力而产生细胞毒性，或者它们会根据化合物和细胞类型有效诱导细胞死亡。一种化合物能激活小胶质细胞，诱导吞噬作用，但其浓度不会导致细胞大量死亡。此外，一项药代动力学研究表明，小鼠口服药物后会通过血脑屏障进入大脑。

综上，3-((2,4-二氯苄基)氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶激活了小鼠原代小胶质细胞，并证明了口服后在小鼠大脑中的暴露量。虽然该化合物是目前推荐用于研究 SHIP1 抑制药理学的化学探针，但临床研究还需要进一步优化。

原始出处：

SHIP1 therapeutic target enablement: Identification and evaluation of inhibitors for the treatment of late-onset Alzheimer's disease. https://doi.org/10.1002/trc2.12429