结节性硬化症（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一种多系统遗传病，是由于分别编码肿瘤抑制蛋白hamartin和tuberin的TSC1和TSC2基因突变所致[TSC1基因编码hamartin（错构瘤蛋白），TSC2基因编码tuberin（马铃薯球蛋白）]。

TSC患者雷帕霉素（mTOR）信号通路的机械靶点过度表达，会导致不受控制的细胞增殖和肿瘤发生，特别是在大脑（如皮质和皮质下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、室管膜下结节）、肾脏（血管平滑肌脂肪瘤）和皮肤（血管纤维瘤）。

癫痫、肾脏症状和神经精神障碍与TSC患者高发病率和死亡率相关。肾血管平滑肌脂肪瘤（Renal angiomyolipomas，rAML）在48-70%的病例中出现，并具有自发性出血，肾功能受损和进展为终末期肾病的风险。大脑中的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（Subependymal giant cell astrocytomas，SEGA）在24%的病例中出现，并有脑积水的风险，需要进行手术或分流术治疗。高达93%的TSC患者被描述为癫痫，高达63%的TSC患者易进展为难治性癫痫。

TSC治疗包括mTOR抑制剂，这些药物阻断mTOR复合物的激活，减少肿瘤生长，并提供了一种潜在的疾病缓解治疗方法。

在一系列随机、双盲、安慰剂对照试验（EXIST-1–3）中研究了mTOR抑制剂依维莫司治疗SEGA、rAML和癫痫的安全性和有效性。在接受治疗的患者中，SEGA和rAML容积分别减少了至少50%（分别为35%和42%。28%的低剂量（3-7ng/mL）依维莫司治疗患者和40%的高剂量（9-15ng/mL）依维莫司治疗患者的癫痫发作频率至少降低了50%。

在EXIST-1–3的扩展研究中，依维莫司的药物安全性被认为是令人满意的，不良反应主要分为轻度至中度。然而，依维莫司的不良反应可能会影响生活质量，需要减少剂量或中断治疗，并且有严重危及生命的感染和死亡的报告。口腔溃疡、伤口愈合延迟、感染、代谢和血液学指标紊乱是最常见的副作用。

来自真实世界的研究可以给出更能概括常规临床实践的结果，并增加做出治疗决策所需的信息。经调查，mTOR抑制剂在临床实践中的有效性和安全性的基于人群的研究是有限的，并且可用的研究部分结果不一致，表明在该领域仍然存在知识差距。

国外研究团队开展了一项真实世界研究，研究目的是在现实世界的临床实践中调查依维莫司治疗TSC患者的有效性和安全性。

该研究包括64例接受依维莫司治疗的TSC患者（中位年龄：19岁，范围0.9-54岁）（挪威：n=35，丹麦：n=29）。在45名癫痫患者中，与治疗前3个月相比，14名（31%）患者在治疗后3个月内癫痫发作频率减少≥50%。19名（42%）患者更换了抗癫痫药物，小于18岁的患者（46%）比≥18岁的患者（14%，P=0.03）更常见。在29例rAML患者中，平均治疗时间为37个月后，依维莫司使rAML最大直径分别减少（≥30%减少）38%和稳定（＜20%增加，≤30%减少）59%。在39、34和82个月后，三名患者的SEGA容积分别减少了71%、43%和48%。

在中位治疗持续时间为31个月（范围0-106）后，64名患者中有61名（95%）报告了不良反应，其中口腔溃疡/口腔炎（63%）和上呼吸道感染（38%）最为常见。最常见的实验室异常是胆固醇升高（41%）、贫血（30%）和白细胞减少症（25%）。36%的病例报告了3-4级不良反应，两名患者报告了危及生命的情况。9名患者停止了依维莫司治疗。

此次研究样本中癫痫发作的减少与EXIST的结果一致，但可能低于预期，因为伴随抗癫痫药物的变化是临床实践的一部分，癫痫发作减少可能与患者年龄小有关。依维莫司可以减少或稳定大多数患者的rAML大小。治疗后SEGA组患者容积都减小了，但仍需要对该组患者进行密切随访，尤其是儿童和可能无法报告不良反应的患者。

 

参考文献：

Cockerell Ine,Christensen Jakob,Hoei-Hansen Christina E et al. Effectiveness and safety of everolimus treatment in patients with tuberous sclerosis complex in real-world clinical practice.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2023, 18: 377.