共价BTK抑制剂（如依鲁替尼）在套细胞淋巴瘤的治疗中展现出显著疗效，但容易产生耐药性，导致治疗效果受限，共价BTK抑制剂耐药后，套细胞淋巴瘤患者的预后较差，中位生存期通常低于10个月，CD19靶向CAR-T细胞治疗是共价BTK抑制剂耐药后的一种选择，但其使用存在一定限制，并且通常需要有效的桥接治疗，对于共价BTK抑制剂预处理后的套细胞淋巴瘤患者，目前仍然缺乏广泛可及、有效且耐受性良好的治疗选择，吡托布鲁替尼作为一种新型的非共价BTK抑制剂，具有高选择性，能抑制野生型和C481突变型BTK，展现出持续BTK抑制的效果，该研究的主要目的是评估吡托布鲁替尼在之前接受共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(cBTKi)治疗的套细胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。

方法

入组复发/难治的套细胞淋巴瘤患者，包括那些先前接受过共价BTK抑制剂的患者，患者接受吡托布鲁替尼单药治疗，在I期试验中，探索了25-300mg的剂量范围，而II期试验使用200mg的推荐剂量，主要疗效终点为总反应率，次要终点包括最佳总反应、反应持续时间、无进展生存期、总生存期等。

研究结果

总反应率：共价BTK抑制剂预处理患者总反应率为57.8%，其中完全反应率为20%，反应持续时间：中位反应持续时间为21.6个月。6个月、12个月和18个月估计的反应持续率分别为73.6%、57.1%和52.4%。无进展生存期：中位无进展生存期为7.4个月。总生存期：中位总生存期未达到，12个月和18个月的估计生存率分别为67.6%和59.3%。

安全性

在安全性人群中，共有164例套细胞淋巴瘤患者接受吡托布鲁替尼治疗，92.1%的患者至少接受过一次推荐II期剂量200mg，中位治疗时间为4.5个月，最常见不良事件包括疲劳(29.9%)、腹泻(21.3%)和呼吸困难(16.5%)，3级及以上不良事件中，感染最常见(17.1%)，其次为3.7%的出血，仅3.0%的患者因药物相关不良事件永久停药，未观察到3级及以上高血压。尽管有房颤史的患者入组，但房颤发生率较低(3.7%)，安全性特征与吡托布鲁替尼治疗B细胞恶性肿瘤整体人群一致，吡托布鲁替尼显示出良好的安全性。

结论

吡托布鲁替尼是首个在先前共价BTK抑制剂治疗失败的复发/难治套细胞淋巴瘤患者中表现出持久的疗效的非共价BTK抑制剂，并且吡托布鲁替尼显示出良好的安全性，与共价BTK抑制剂相关的3级及以上不良事件和因药物相关毒性停药的发生率较低，吡托布鲁替尼有望显著延长BTK抑制剂的总体临床获益时间，在先前共价BTK抑制剂治疗失败的套细胞淋巴瘤患者中，吡托布鲁替尼显示出有意义的疗效和良好的安全性。

原始出处

Michael L. Wang et al., Pirtobrutinib in Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Pretreated Mantle-Cell Lymphoma. JCO 41, 3988-3997(2023).