编者按

2024年5月18日，聚焦慢乙肝临床治愈的“第六届慢乙肝临床治愈学术大会”在厦门隆重召开。北京大学第一医院王贵强教授进行“慢性HBV感染临床治愈的治疗展望”的主题报告，肝霖君与您分享精彩内容。

慢乙肝临床治愈循证医学证据

逐步丰富、等级提升

近年来，慢乙肝临床治愈领域有了显著的进展，相关治疗策略和证据日益坚实，得到了广泛的认可与提升。指南方面，我国2022年乙肝指南已经将核苷（NAs）经治优势人群采用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）追求临床治愈写入推荐意见，得益于我国在NAs经治人群临床治愈方面取得的丰硕实践成果。AASLD和EASL指南也均将临床治愈作为慢乙肝治疗的理想终点。共识方面，从2017年国外专家对临床治愈是可行的治疗目标达成共识，2019年我国专家发布了慢乙肝临床治愈专家共识，提出慢乙肝临床治愈路线图。2020年EASL-AASLD对于乙肝III期临床试验的主要终点应该是临床治愈（功能性治愈），HBsAg清除率≥ 30%是可接受的目标达成共识。2023年EASL-AASLD就临床治愈作为乙肝或丁肝Ⅱ/III期试验的首选主要终点达成共识。国内外乙肝指南与共识的不断更新，体现了乙肝临床治愈受到越来越多的关注和认可。

一

追求临床治愈的意义与策略

01 临床治愈显著降低远期不良结局风险

临床治愈后终末期肝病发生风险显著降低，国内外多项研究证实临床治愈后4 - 7年的肝癌累积发生率低至1.5%左右。一项荟萃分析显示HBsAg清除组发生远期不良结局如肝功能失代偿、肝癌和肝脏相关死亡风险均显著降低。追求乙肝临床治愈会有多重获益。

02 实现乙肝临床治愈的策略

实现乙肝临床治愈的策略包括三个重要方面，一是有效的乙肝病毒抑制，二是抑制HBsAg产生或分泌，三是激活HBV特异性免疫应答，PEG IFNα在这三个方面都发挥了重要的作用。目前新药研发包括针对病毒生命周期和免疫系统的靶向药物，但迄今为止尚未达到理想的预期效果。因此，当前实现慢性乙肝临床治愈的主要途径仍然依赖于NAs与PEG IFNα的治疗策略。

二

 不同乙肝人群的临床治愈现状

大量研究表明NAs经治患者可追求临床治愈，我国开展的大型队列研究“珠峰项目”阶段性数据显示NAs经治患者基于PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率超30%。基于此，2023年国家卫生健康委医院管理研究所发起了“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，将进一步推行乙肝临床治愈的规范化治疗策略，让更多患者获益。

非活动性HBsAg携带状态人群（IHCs）由于HBsAg低水平，属于临床治愈的优势人群。一项前瞻性研究纳入HBsAg < 1000 IU/mL、HBeAg阴性的IHCs和NAs经治的慢乙肝患者基于PEG IFNα治疗24周的HBsAg清除率超30%，且HBsAg < 100 IU/mL的HBsAg清除率接近50%。

另一项回顾性队列研究发现PEG IFNα治疗48周，IHCs和NAs经治慢乙肝患者的HBsAg清除率更高，达到50%以上。HBsAg < 100 IU/mL的HBsAg清除率甚至接近80%。

一项前瞻性随机对照研究，纳入HBsAg ≤ 1500 IU/mL、HBV DNA ≤ 2000 IU/mL、HBeAg阴性及ALT正常的IHCs，接受PEG IFNα-2b单药或联合GM-CSF和乙肝疫苗治疗68周，HBsAg清除率和HBsAg血清转换率分别为46%和40%。

近年来，我国对于儿童乙肝治疗问题的关注度日益上升，越来越多的证据提示儿童慢乙肝的治疗优势更大。儿童慢乙肝基于（PEG）IFNα治疗疗效优于成人，并且越早治疗效果越好，临床治愈率较高，可达40%以上。

免疫耐受期儿童的治疗研究也在不断探索中，研究显示免疫耐受期接受IFNα单药或加用/联合NAs治疗，随访至36个月，56%患儿获得HBsAg清除，取得较高的疗效。2022年版指南也扩大了这部分患儿的治疗指征，对于HBV DNA阳性，ALT < ULN的患儿需进行肝组织学评估，如G ≥ 1，建议抗病毒治疗；对于年龄1 - 7岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，也可考虑抗病毒治疗。儿童慢乙肝的年龄越低临床治愈率越高，1 - 3岁的累积HBsAg清除率可达90%。

随着抗病毒治疗的不断扩大，我国已开展一系列的研究项目探索不同人群的临床治愈情况，例如珠峰项目、乙肝临床治愈星光计划、容愈项目、萌芽项目、阳光工程、启航项目及破冰项目等。这些项目均已经取得较为鼓舞的阶段性研究成果，多次获得APASL/EASL/AASLD大会口头报告或壁报展示，为更多人群的治疗积累了丰富的临床数据及实践经验。

三

 预测因素指导个体化临床治愈

为提高临床治愈率，如何有效预测临床治愈也是大家高度关注的话题。荟萃分析综述了基于PEG IFNα治疗获HBsAg清除的预测因素，包括基线HBsAg、HBV DNA、治疗策略等。治疗中的因素预测包括12周/24周HBsAg水平及下降幅度等。当治疗超过48周时，24周HBsAg水平可能是更好的预测因素，这与指南中推荐的一致。预测因素相关研究为更精准的个体化治疗提供了更多的循证医学证据。

一些新兴的预测因素，如基因多态性，例如IL-6基因多态性性，基于SNPs的模型可预测PEG IFNα治疗应答，用于指导临床实践的价值仍有待进一步深入探讨。

关于病毒蛋白及宿主蛋白的预测研究处于探索中，研究显示乙肝病毒大、中表面蛋白与PEG IFNα治疗的HBsAg清除相关。三基序蛋白19/38（TRIM19/38）也可能作为预测HBsAg清除的指标。这些研究还需要在更大样本量的队列中进一步证实。

乙肝是免疫介导的疾病，实现最终的清除需要免疫功能的激活。免疫学指标关注热度提升，固有免疫应答、T细胞免疫应答、细胞因子和趋化因子以及体液免疫与PEG IFNα治疗应答的相关性均在不断深入探索中。更多乙肝临床治愈的特异性免疫指标研究有助于更精准的治疗预测。

四

 围绕临床治愈的科学问题探索

01 临床治愈的持久性问题

临床治愈后的持久治疗应答至关重要。多项研究表明乙肝临床治愈后持久性佳，大部分HBsAg清除的维持率在85%以上。

如何维持临床治愈持久性？HBsAb是非常重要的标志。研究显示HBsAb ≥ 100 mIU/mL组的持久应答率明显高于HBsAb < 100 mIU/mL组，提示HBsAb高水平有利于持久性的提升。

乙肝疫苗接种后能否提高HBsAb水平也是备受关注的问题。研究数据显示接种组和未接种组的HBsAb水平存在差异，接种组的HBsAb阳转率和抗体高水平的比例更高，也意味着持久应答更佳。

巩固治疗时间长短也很重要，临床上建议PEG IFNα巩固治疗至少12周以上。研究表明巩固治疗12 - 24周或≥ 24周的持续临床治愈率分别为98%和91%，高于巩固治疗< 12周的患者。

02 复发再治疗问题

复发患者再治疗情况如何？从目前数据来看，大部分能获得很好的疗效。临床治愈后复发患者接受PEG IFNα再治疗，有85%左右的患者获得临床治愈。

03 新药临床治愈持久性问题

目前新药研发面临临床治愈持久性不佳的问题，如GSK836治疗停药后的复发率高，因此，联合治疗也是正在探索的方向。GSK836联合PEG IFNα治疗可有效降低临床治愈后的复发。同样，罗氏研发的siRNA药物Xalnesiran联合PEG IFNα及NUC的临床治愈率及持久性均优于其他治疗组。

04 探索与完全治愈的距离

完全治愈是乙肝治疗的终极目标，那么临床治愈后cccDNA能否清除？研究表明临床治愈后肝内cccDNA清除率达27%，肝内cccDNA和HBsAg均清除的比例达23%。

空间转录组学研究发现临床治愈患者的HBV整合程度降低，且肝内总HBV DNA水平较低。

临床治愈患者的肝脏内免疫微环境显著改变，有利于清除cccDNA。cccDNA的清除实际上依赖于机体的免疫活化，清除病毒感染肝细胞。多种免疫细胞如CD4 T细胞、NK细胞、中性粒细胞等都发挥着重要的作用。

总 结

1. 各类乙肝人群的临床治愈研究进行了大量的探索，且取得了较好的疗效。

2. 临床治愈预测指标有待进一步的深入研究。

3. 当前临床治愈尚未解决的科学问题亟需共同探索。