研究背景：

肺动脉高压 (PH) 是与射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 相关的不良结局的主要并发症，但目前尚无针对 HFpEF 相关的 PH (PH-HFpEF) 的特定疗法。我们最近报道了骨骼肌 SIRT3 (sirtuin-3) 在调控 PH-HFpEF 中的作用，提出了一种新的骨骼肌调控肺血管重塑的内分泌信号通路。在这项研究中，我们试图定义骨骼肌 SIRT3 缺陷影响 PH-HFpEF 中肺血管健康的机制。

研究方法和结果：

骨骼肌特异性 Sirt3 基因敲除小鼠 (Sirt3skm-/-) 表现出肺血管密度降低，伴随肺血管增殖性重塑和肺动脉压升高。通过基于质谱的比较分泌组分析，我们证明了 SIRT3 缺乏的骨骼肌细胞中 LOXL2 (赖氨酰氧化酶同源物 2) 分泌增加。在 Sirt3skm-/- 小鼠、PH-HFpEF 大鼠模型和 PH-HFpEF 人类患者的血浆和骨骼肌中，也观察到了 LOXL2 循环和蛋白表达水平的升高。此外，已知的增殖和血管生成因子 CNPY2 (canopy 成纤维细胞生长因子信号调节因子 2) 的表达水平在 Sirt3skm-/- 小鼠和 PH-HFpEF 动物模型的肺动脉内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞中增加。在肥胖受试者的肺动脉平滑肌细胞中，CNPY2 水平也高于非肥胖受试者。此外，重组 LOXL2 蛋白治疗通过调控 CNPY2-p53 信号促进了肺动脉内皮细胞迁移/增殖和肺动脉平滑肌细胞增殖。最后，骨骼肌特异性 Loxl2 删除在高脂饮食诱导的 PH-HFpEF 小鼠中降低了肺动脉内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞的 CNPY2 表达，并改善了肺动脉压。

研究结论：

本研究表明，骨骼肌 SIRT3 缺乏对远端肺血管重塑和 PH-HFpEF 有系统性致病影响。该研究提出了一条新的内分泌信号轴，通过肌细胞因子 LOXL2 将骨骼肌健康和 SIRT3 缺乏与肺血管中的远端 CNPY2 调控联系起来。我们的数据还确定了骨骼肌 SIRT3、肌细胞因子 LOXL2 和 CNPY2 作为 PH-HFpEF 治疗的潜在靶点。

参考文献：

Jheng JR, Bai Y, Noda K, Huot JR, Cook T, Fisher A, Chen YY, Goncharov DA, Goncharova EA, Simon MA, Zhang Y, Forman DE, Rojas M, Machado RF, Auwerx J, Gladwin MT, Lai YC. Skeletal Muscle SIRT3 Deficiency Contributes to Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2024 May 28. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.068624. Epub ahead of print. PMID: 38804138.