导读

ATR作为DNA损伤修复通路中的关键激酶，在肿瘤治疗中的作用日益受到重视。Ceralasertib是一种特异性的ATR激酶抑制剂，在HUDSON临床试验中显示出与度伐利尤单抗联合使用能够逆转非小细胞肺癌和黑色素瘤患者的免疫耐药性。然而，这一联合疗法背后的机制尚不完全清楚。

该研究通过小鼠肿瘤模型发现，Ceralasertib通过CD8+T细胞和I型干扰素(IFN)依赖途径增强抗肿瘤活性。一方面，Ceralasertib的治疗能够激活耗竭的T细胞，从而在停药后促进T细胞的再增殖。另一方面，Ceralasertib的间歇性给药策略能够上调T细胞表面的PD-1表达，这可能增强PD-L1抗体的治疗效果。此外，Ceralasertib对树突状细胞(DC)、骨髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等其他免疫细胞也具有显著影响，表明其逆转免疫耐药的机制可能更为复杂。在无肿瘤小鼠模型中Ceralasertib与PD-L1抗体的联合使用依然能够显著增强T细胞的活化，这表明该联合疗法可能在多种癌症的免疫治疗中具有广泛的应用前景。然而，值得注意的是，Ceralasertib的持续给药可能会对T细胞的数量和功能产生不利影响。因此，为了维持肿瘤免疫微环境的应答状态，推荐采用间歇性给药策略（Nat Commun. 2024 Feb 24;15(1):1700. doi: 10.1038/s41467-024-45996-4）。