HER2是一种常见的致癌基因，其突变或过表达与多种癌症的发生发展相关，包括乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌，在NSCLC中，HER2基因突变的发生率较低，约为1-4%，但HER2过表达和扩增的发生率则相对较高，针对HER2的靶向治疗在乳腺癌和胃癌中取得了显著疗效，但在NSCLC中进展缓慢，对于HER2突变的NSCLC，目前主要的治疗手段包括化疗、免疫治疗和靶向治疗，针对HER2突变的靶向治疗药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和抗体偶联药物 (ADC)，已有研究显示，HER2靶向TKI在HER2突变NSCLC中具有一定的疗效，但整体疗效有限，而HER2靶向ADC，如T-DM1和T-DXd，在HER2突变NSCLC中展现出更为优异的疗效，SHR-A1811是一种新型HER2靶向ADC，与T-DXd相比，SHR-A1811具有更高的细胞毒性，且降低了药物抗体比率 (DAR)，在保证疗效的同时，有望提高安全性，近期，由上海胸科医院陆舜教授、李子明教授领衔开展的一项评估SHR-A1811在HER2突变NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤活性的多中心、开放标签的1/2期研究的主要结果在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表。

方法

该研究是一项多中心、单臂、开放标签、剂量递增和扩展的I/II期临床试验，旨在评估SHR-A1811在HER2突变NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤活性，研究纳入了既往接受过铂类化疗失败或无法耐受的HER2突变NSCLC患者，患者年龄范围为18-75岁，ECOG评分0/1，至少有一个可测量病灶，且器官功能良好，患者接受SHR-A1811静脉注射，剂量范围为3.2-8.0 mg/kg，每3周一次，主要终点包括最大耐受剂量、推荐II期剂量和安全性，次要终点包括药代动力学参数、免疫原性和抗肿瘤活性，抗肿瘤活性评估指标包括客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

研究结果

SHR-A1811的安全性良好，不良事件可控，剂量限制性毒性 (DLT) 发生在8.0 mg/kg剂量组的一例患者中，表现为4级发热性中性粒细胞减少/血小板减少，29%的患者出现3级或以上治疗相关不良事件，最常见的为中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、贫血和血小板计数减少，11.1%的患者出现间质性肺病 (ILD)，其中6.4 mg/kg剂量组发生1例5级ILD导致死亡，4.8 mg/kg剂量组的安全性良好，ILD的发生率为11.6%。SHR-A1811在体内呈线性药代动力学特征，总抗体 (TAb) 和游离药物的血浆暴露量随剂量增加而增加，游离药物的血浆暴露量较低，提示连接子稳定性良好，对正常组织毒性较低。63例患者中，24例确认部分缓解 (PR)，客观缓解率 (ORR) 为38.1%，4.8 mg/kg剂量组中，ORR为41.9%，疾病控制率 (DCR) 为95.3%，缓解持续时间 (DoR) 中位数为13.7个月，无进展生存期 (PFS) 中位数为8.4个月，SHR-A1811对HER2突变亚型、既往HER2靶向治疗史和可检测的HER2表达水平均显示出抗肿瘤活性。

结论

SHR-A1811在HER2突变NSCLC患者中展现出良好的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，4.8 mg/kg被确定为推荐II期剂量，有望成为HER2突变NSCLC患者的一种有效治疗选择。

原始出处

Li, Z., Song, Z., Hong, W. et al. SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Sig Transduct Target Ther 9, 182 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01897-y.