编者按：腺样囊性癌(Adenoid cystic carcinoma, ACC)是一类生长缓慢但侵袭性强的恶性肿瘤，易沿周围神经侵犯和向远处器官转移，占头颈部肿瘤的1%-4%；发病部位广泛，可发生在头颈部的各种解剖部位，如泪腺、鼻腔鼻窦、鼻咽、腮腺、颌下腺、喉、耳部等。其中，外耳道ACC (Adenoid cystic carcinoma in the external auditory canal, EAC ACC)是一种极为罕见的耳部恶性肿瘤，年发病率为1-6/100万，占耳部恶性肿瘤的40%左右，仅次于鳞状细胞癌（60%）；文献中仅有少量病例报告或小样本回顾性研究报道。

本期「专家组稿」由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王孝深教授担任执行主编，与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王丽博士在本期内容中分享《外耳道腺样囊性癌诊疗进展》，为医者和患者提供更多参考。

一、遗传学特点

高达86%的ACC患者中有特异性t(6;9)(q22-23;p23-24)异位，而这种异位使6q23.3染色体中的MYB和9p23-22.3染色体中的NFIB两个转录因子基因发生融合，导致MYB靶基因（VEGF、FGF2、KIT等）表达失调，进而诱导肿瘤发生。Notch信号通路在肿瘤发生过程中起着关键作用，约11%-29%的ACC患者发生该信号通路改变。Notch通路激活突变能够促进癌细胞生长和抑制肿瘤细胞凋亡；Notch基因的改变与实体型ACC远处转移倾向及不良预后密切相关。MYB和Notch信号都是ACC潜在的治疗靶点。

二、临床表现

耳痛（60%-70%）和外耳道无痛性缓慢增大的肿块（50%）是EAC ACC最常见的临床症状和体征：耳痛症状多持续超过1年，早期常为间歇性疼痛，晚期为持续性剧痛，并向颞部及耳周延伸；无痛性肿块多起源于外耳道软骨部，在皮下生长，症状可持续多年，笔者临床实践中收治的症状持续时间最长的一例为“发现外耳道肿块后10年确诊”。其他常见非特异性症状为耳鸣、耳闷、听力下降、耳溢液（脓性或血性），晚期甚至出现面瘫（面神经受侵）、张口困难（颞颌关节受侵）；由于缺乏对该疾病的认识，EAC ACC患者易被误诊为中耳炎，而延误治疗。

三、诊断

EAC ACC确诊的金标准为病理活检。当在临床上发现可疑病灶时需进行手术活检以便于明确病理诊断。ACC是由腺上皮、肌上皮细胞双相分化构成不同形态学结构，根据肿瘤细胞类型和排列方式不同，WHO将ACC分为3种组织类型：管状（Tubular）、筛状（Cribriform）和实性（Solid），临床多为混合型，其中，筛状型最为常见，实性型最少见，易发生短期内全身多部位转移，预后最差。免疫组化和分子检测对ACC的病理诊断有重要的辅助作用；免疫组化可见CK7、S100、 vimentin以及CD 117表达阳性；MYB荧光原位杂交是鉴别ACC和其他病理类型肿瘤的重要指标，临床最常见的检测突变的方法是利用MYB基因的断裂探针进行荧光原位杂交 (Fluorescence in situ hybridization, FISH)。

肿瘤的大小、位置和累及范围需靠影像学检查明确。EAC ACC易由软骨骨性交接处浸润至腮腺、颞颌关节囊、耳颞部皮下等周围软组织；晚期肿瘤易侵犯脑膜、脑实质；磁共振（MRI）对软组织的分辨率较高,因此对于临床怀疑EAC ACC的患者应首选MRI检查，MRI能有效帮助患者明确临床T分期；EAC ACC易发生远处转移，肺转移为其最常见的转移部位，建议初诊患者常规行胸部CT或PET-CT明确全身情况。EAC ACC缺乏国际抗癌联盟（UICC）或美国癌症联合委员会（AJCC）公认的临床分期标准，目前应用广泛的分期标准是匹兹堡（Pittsburgh）分期。

四、治疗

手术治疗是EAC ACC最重要的治疗手段；初诊患者建议给予最大范围的完整肿瘤切除并获得阴性切缘；复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的研究表明不规范的反复多次手术明显增加患者远处转移风险；早期患者可进行颞骨侧切除+腮腺部分切除术，晚期患者根据病变范围可行颞骨侧切除或颞骨次全切除+腮腺部分或全切除术。颈部治疗策略仍有争议，部分学者认为对于晚期患者可考虑给与颈部清扫术（I-III区）；复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的研究数据显示初诊患者颈部淋巴结转移率及综合治疗后颈部复发率仅为3.3%，因此EAC ACC患者颈部手术的临床价值需近一步研究。术后并发症与患者临床分期及肿瘤切除范围密切相关，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的研究数据表明，患侧听力损伤是最常见的术后不良反应，但因健侧听力功能代偿，对患者日常生活影响不大；其他常见的并发症为耳鸣、张口困难，咀嚼无力等。

放射治疗是EAC ACC最重要的辅助治疗策略。ACC是放疗中度敏感肿瘤类型，放疗一般用于术后辅助治疗；而对于肿瘤范围广泛无法完整手术切除的患者可考虑行根治性放疗。术后辅助放疗普遍接受的适应症为：切缘阳性、神经侵犯、T3-T4期、淋巴结转移、血管/淋巴管浸润、组织病理类型为实性型。但2021年发表在JCO杂志的专家共识里面推荐所有的ACC均应该接受术后辅助放疗。研究表明，术后放疗可以显著提高头颈部ACC的局部控制率。调强放疗为目前最常用的放疗技术，同二维放疗/三维适形放疗相比，可显著降低放疗相关毒副反应。

目前关于EAC ACC放疗的研究数据不多，2019年来自日本一项多中心的回顾性研究，分析了31例外耳道/中耳癌的碳离子放疗效果，其中纳入了13例ACC,结果显示1年和3年的局部控制率和总生存率分别为75.0%，55.0%，79.3%和58.7%。因ACC具有嗜神经性，因此，EAC ACC靶区设计除了要考虑肿瘤大小、位置，还需充分考虑相关的神经及其分支走行，如面神经、耳颞神经及迷走神经等；EAC ACC颈部淋巴结转移罕见，是否需要给与颈部预防照射（Elective neck irradiation，ENI）尚无相关指南可供参考；复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的回顾性研究表明，对于N0的EAC ACC患者，ENI并不能为患者预后带来显著获益。术后辅助放疗的剂量一般需≥60Gy；Chen等研究人员的研究结果表明术后放疗的总剂量不足60Gy会显著降低头颈部ACC的局控率；对于切缘阳性或有明显肿瘤残留的患者给予≥66Gy放疗剂量；对于不可切除的肿瘤放疗剂量一般需达70Gy。高剂量放疗可能会带来潜在的放疗相关的毒副反应。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的研究表明，EAC ACC术后放疗安全有效，最为常见的远期副反应为放射性龋齿和口干。

对于ACC来说，化疗有效率低，缓解期短，不常规推荐。多用于复发转移、颈部淋巴结转移、快速进展的晚期患者；常用的化疗方案为CAP方案（顺铂+阿霉素+环磷酰胺），有效率只有25%-33%，缓解期甚至只有几个月。靶向治疗和免疫治疗为ACC的综合治疗带来新的研究方向。许多靶向药物（伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、安罗替尼、阿帕替尼、西妥昔单抗和硼替佐米等）相关的临床试验正在ACC患者中开展；但整体而言，目前靶向药物在ACC中有效率较低（0%-16%），已有相关研究但并未取得突破性的进展，仍未发现明确有效的靶向药物。此外，由于低肿瘤免疫原性和缺乏PD1、PD-L1表达（0%），ACC对免疫检查点抑制剂具有抵抗性。此外虽然PD-L2在ACC中表达率达45%-73%，但其表达在ACC中的意义尚不清楚，而免疫治疗在ACC中的临床研究较少，疗效仍不明确。

五、预后

EAC ACC整体预后较好，5年总生存率为70%-84%。Li等随访43例EAC ACC患者经手术+/-放射治疗，T1-4期患者的5年生存率分别为85%、67%、67%和30%；复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科随访60例无远处转移的EAC ACC患者，经过手术联合辅助放疗，5年和10年的总生存率分别为92.6%和75.1%；5年和10年的无局部复发生存率分别为87.5%和79.6%；5年和10年的无远处转移生存率分别为77.1%和57.1%；从术后放疗到发生局部复发和远处转移的中位时间分别为46.0个月(7.0-188.3)和42.9个月(7.0-148.2)；从诊断为远处转移到死亡的中位时间为36.1个月(10.1-107.5)。目前远处转移已成为EAC ACC患者治疗主要失败模式；超过30%的患者在治疗结束的长期随访中会发现远处转移；肺转移为最常见远处转移部位，其次为骨转移和脑转移；目前对于远处转移仍没有有效的药物治疗手段，研究表明T分期是患者远处转移的显著相关因子，因此发现症状早诊断，早治疗能够显著降低患者的局部复发率和远处转移风险。