概论篇

僵人综合征(stiff-person syndrome, SPS；曾被称为stiff-man syndrome, SMS)是一种罕见疾病，其特征为累及中轴肌的进行性肌肉僵硬、强直及痉挛，从而导致行走功能严重受损。由于SPS罕见且不易识别，无法确定其真实患病率。女性似乎比男性更常受累，症状通常始于20-70岁时。本病在儿童期发病极为罕见。

由于SPS常与各种自身免疫性疾病一起出现，因此最初假定自身免疫因素是SPS的发病基础。

这些自身免疫性疾病包括甲状腺炎、白癜风、恶性贫血及1型糖尿病。大多数SPS患者脑脊液中观察到多克隆或寡克隆IgG抗体的升高，这为该病的自体免疫机制提供额外的证据。这些抗体以γ-氨基丁酸(gamma amino butyric acid, GABA)能神经元及其神经末梢为靶点，其识别的优势抗原为GABA合成酶，即谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase, GAD)。

根据有无特异性抗体及其他疾病，SPS患者被细分为以下3类：

自身免疫性亚型

副肿瘤性亚型

特发性亚型

症状篇

SPS的临床特征为极度的肌肉僵硬和强直。痉挛通常始于中轴肌(颈椎或腰椎肌)，其僵硬和强直的发作较为隐匿，通常缓慢进展，并累及近端肢体肌肉。

症状持续存在可导致脊柱畸形固定，如腰椎或颈椎前凸，其发生可能由椎旁肌群同时收缩引起。患者还可出现对称性剧痛、主动运动困难及特征性僵直步态。由于躯干丧失灵活性，移动大幅变缓，患者最终可能需要器械辅助行走。

肢体僵硬同时会影响姿势反射，导致患者可能会“像锡制玩具兵那样摔倒”，骨折风险高。严重痉挛发作亦可产生足够的力量导致骨折。

长期缺乏运动且肌肉僵硬也可能导致下肢关节(膝、踝和髋关节)强直。日常生活中严重受限，包括上床下床、从椅子上起身或穿衣等，部分患者发展为卧床不起。

因突然的移动、噪音或情绪波动诱发的肌肉痉挛阵发性重复发作也是SPS的特征之一；肌痉挛时受累部位有紧绷并如岩石般坚硬的外观，有板样感觉；触诊可能会触发更强烈的痉挛。部分患者还伴有癫痫发作，局灶性癫痫发作和癫痫大发作都有过报道。此外，确定诊断的延误和进行性临床恶化促使许多患者发生抑郁。

患者可以出现阵发性自主神经功能障碍，特点为一过性高热、出汗、呼吸急促、心动过速、瞳孔散大及血压升高。并有报道其发作可能导致猝死。其中部分死因与呼吸系统有关，包括突发呼吸暂停伴发绀、呼吸过速和呼吸停止，这些问题可能是由膈肌痉挛、呼吸功能受损及重度呼吸肌强直所致。食管动力障碍及吞咽困难可能导致误吸。

确立SPS的诊断应找寻下述临床特征：

中轴肌出现僵硬和强直的前驱症状

僵硬缓慢进展导致行走功能损害

脊柱固定性畸形及明显的脊柱前凸

因突然的动作、噪音或情绪沮丧而诱发的肌肉痉挛阵发性重复发作

运动神经和感觉神经检查结果正常

肌电图上显示出持续运动单元活动，静脉或口服地西泮后消除或明显减少

智力正常

抗GAD抗体(60%的患者)或抗双载蛋白抗体(<5%的患者)阳性

肌肉僵硬呈板样感是最特异性的临床表现，如未经治疗的患者无这类痉挛，则应仔细评估诊断(SPS)是否正确。

鉴别诊断：必须将SPS与以运动过度活跃为特征的神经系统疾病进行鉴别，后者包括神经性肌强直(Isaacs综合征)、慢性手足搐搦症、破伤风及惊恐症(startle disease)。破伤风患者也可出现躯干与四肢痉挛，但常伴有牙关紧闭和面部痉挛，病情在数日内迅速进展，SPS对地西泮治疗的快速反应有助于区分SPS与破伤风痉挛。

治疗篇

苯二氮卓类药物由于可调节GABA的水平与活性，通常被列为SPS患者的最佳初始治疗选择。

其剂量从小剂量开始逐渐加量，但初始剂量水平尚无统一推荐方案；研究报道地西泮剂量可达20-60mg/d，分次给药；对部分重症患者所需日剂量可高达200-300mg/d。

若逐渐加大苯二氮卓类的剂量后治疗效果仍然不理想或患者不能耐受副作用，可改用或加用巴氯芬(GABA调节药)治疗。

巴氯芬可口服给药(逐渐加量，可能需要20mg/次，2-3次/日)或经鞘内给药，但鞘内给药可能出现由于痉挛导致鞘内导管破裂及移位等并发症。

免疫抑制疗法对苯二氮卓类和/或巴氯芬无效的重症患者及出现危及生命并发症的患者可能有益[例如，糖皮质激素或静脉给予免疫球蛋白(IVIG)。B细胞清除法的疗效尚未肯定。

其他尝试用于SPS治疗的药物包括肌肉松弛药美索巴莫（静脉给药）、A型肉毒毒素（Botulinum neurotoxin，BoNT）(注射入椎旁肌)、丙戊酸钠、氨己烯酸及丙泊酚。这些研究多为病例报道，尚不能肯定其治疗效果。

肉毒毒素治疗

Davis和Jabbari（1993）报道使用肉毒毒素（BoNT）治疗一名36岁SPS患者，治疗后肌肉强直和痛性肌痉挛均明显改善。该患者表现为T12~L5椎旁的肌肉强直和疼痛，抗GAD抗体滴度血浆为1/122000（正常为<1/120），脑脊液为1/128（正常为<1/2）；服用巴氯芬和大剂量地西泮（100mg/d）后症状仅部分减轻；在病程18个月时首次接受A型肉毒毒素（BOTOX®，Allergan Inc.）注射，注射部位包括双侧5个脊椎水平（L1~L5），每个节段40~50U，共注射560U A型肉毒毒素（BoNT）；注射后1周内，肌肉痉挛明显减轻，睡眠质量和活动能力提高，椎旁肌肉板状强直也明显改善。对该患者随访3年期间另外进行了4次注射治疗，每次400U（每侧200U），症状获得了明显的缓解。

Liguori等（1997）进行的双盲研究显示接受肉毒毒素（BoNT）治疗的患者肌肉强直和痉挛程度得到改善。患者时58岁和59岁两名肢体僵直SPS变异者且体内抗GAD抗体有提高（具体滴度不详）。其中一名患者下肢多块肌肉（如大収肌、长收肌、股二头肌、胫骨后肌、腓肠肌和比目鱼肌）进行了肉毒毒素注射（Dysport,50U/0.1 mL），每块肌肉50~100U。在另一名患者，共1000U肉毒毒素（Dysport,50U/0.1 mL）被注射到了右上肢肌肉（斜方肌300U、三角肌300U、肱二头肌150U、喙肱肌50U、肱肌100U、肱桡肌100U）。治疗后两名患者的肌肉强直和痉挛都得到明显改善；且随访期间每年2次剂量注射，均能够改善症状。

Praveen等（2015）报道了1例48岁男性SPS患者，主要表现为面部及颈部肌肉痉挛疼痛，在口服药物及鞘内注射巴氯芬控制不佳时，双侧咬肌及颈部椎旁肌共接受300U A型肉毒毒素（BOTOX®）注射，治疗后患者症状得到改善。

目前还没有文献报道使用其他类型肉毒毒素（BoNT）治疗SPS的案例。

  (一)  治疗目标

建议和患者充分沟通，告知肉毒毒素（BoNT）治疗并非完全缓解，重在减少疼痛和功能障碍、提高生活和工作能力。

（二）治疗周期

注射后数日～2周左右起效，建议注射后2～4周复诊评估注射方案是否恰当；疗效维持3～6月，症状复发后，可再次注射A型肉毒毒素（BoNT）。

（三）注意事项

1)   注射前已使用药物一般继续使用，在肉毒毒素（BoNT）起效后可根据残留症状调整剂量。

2)   尽量避免诱发痉挛因素，如突然运动、噪音或情绪波动等。

（四）治疗技术

1）胸腰部椎旁肌肌肉的解剖及注射方案

胸腰部肌肉按不同的层次排列，浅层肌群是椎旁的竖脊肌，包括三部分：胸棘肌、胸最长肌、腰髂肋肌，共同组成上腰部强大的肌肉群（erector spina；ES）；在腰部下端胸棘肌、胸最长肌、腰髂肋肌这三块肌肉组成的强大肌腱连接骶骨、髂骨内侧的表面（图10-1-1a、b）。中间层肌群为多裂肌（图10-1-2），位于竖脊肌内侧，纤维由外向内上方，连接整个脊柱骨，最下部的多裂肌纤维连接第四骶椎，稳定脊柱，一定程度上参与脊柱旋转。深层肌肉为棘间肌、横突间肌和回旋肌（颈、胸、腰部）（图10-1-2），回旋肌主要功能是旋转脊柱，棘间肌较短，与横突间肌一起参与脊柱的稳定和旋转，对维持姿势发挥重要作用。

图10-1-1a 胸腰背部肌肉浅层解剖

图10-1-1b 浅层的竖脊肌在腰部形成隆起

图10-1-2：腰背部肌肉层次解剖：竖脊肌（胸棘肌、胸部最长肌、腰部髂肋肌）、多裂肌、棘间肌、横突间肌和回旋肌

典型SPS患者的背部肌肉板状强直，治疗重点是椎旁表层竖脊肌。多数患者竖脊肌可明显触及，通常需双侧多点注射肉毒毒素（BoNT）；可以在每个椎体旁间隔注射，每点40~50U，单侧至少5个注射点（每次注射总量为400~500U）；病人可坐位、俯卧位或侧卧位，与皮肤表面垂直进针2~3cm（图10-1-3）；典型SPS的竖脊肌注射区域为L1~L5，T12~L4。

图10-1-3：竖脊肌注射示意图

(BoNT）治疗僵人综合征累及四肢肌肉出现肢体强直时，其注射方法和卒中后肢体痉挛治疗方法相似，每块受累肌肉注射2~4点；累及颈部及胸背部肌肉时，其注射方案参照颈部肌张力障碍进行（图10-1-4），并根据疗效逐步调整剂量。

图10-1-4：治疗SPS颈部及肩部的注射位点（每点20~30U）。

注射位点包括斜方肌、头颈夹肌、头颈半棘肌；如有必要还应包括肩胛提肌和菱形肌。

脊柱旁和肢体肌肉注射肉毒毒素（BoNT）需要在肌电图导引下进行。

（五）副作用

使用肉毒毒素（BoNT）治疗下背部和近端肢体肌肉强直的潜在副作用包括短暂的肌力减弱、注射部位疼痛、局部感染和短暂的呼吸道类似感冒样症状。还未见SPS患者接受A型肉毒毒素（BoNT）治疗个体出现上述副作用的报道。

随访篇

(一) 注射后随访事项1：

1. 起效时间：1~2周起效，在1月内达峰值

2.治疗随访：须等起效后评估症状缓解程度，为再次治疗提供指导方案

3. 治疗间隔时间：建议>12周

(二) 注射后随访事项2：反应不佳

1. 诊断问题：需鉴别迟发性运动障碍、帕金森病等

2.   肌肉选择不当

1)   多数经过调整剂量和／或改变注射部位后可产生疗效

2)   EMG等引导技术以便筛选肌肉并引导准确注射

3.   其它原因：

1)   抗体形成 （更换成BTX-B）

2)   病情进展(中枢运动程序的改变)