口腔癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，患者的生存率和生存质量都很低。临床上口腔癌通常由口腔潜在恶性疾患发展而来，但早期口腔癌的症状经常被忽视，当肿瘤进展至晚期，传统治疗手段的疗效并不理想，亟待寻找更为有效的口腔癌变治疗策略。植物衍生天然物对癌症人群的健康有重要意义，β-胡萝卜素（BC）作为一种有效的抗氧化剂和自由基清除剂，被发现可预防口腔癌变的发生。然而，目前仍面临BC的抗癌机制不明确、水溶性差、易受环境影响导致生物利用率低等局限。通过生物技术和信息技术融合创新，将为口腔癌变的预防和治疗提供新思路，进而为全球癌症治疗提供新的探索模式。

针对上述问题，中国康复研究中心&北京博爱医院口腔科王兴副主任医师/副教授及合作者首次通过网络药理分析发现了BC作用在口腔癌的关键路径，并据此构建了负载BC的壳聚糖/三聚磷酸钠纳米粒（CTB）。实验证明，该药物递送平台不仅显著提升了BC的理化特性和抗肿瘤活性，还证实了其对于药物靶点针对性。相关工作以题为“Natural β-carotene based nanodrug: a promising PI3K targeting strategy to treat oral carcinogenesis”发表在Chemical Engineering Journal。

首先，通过网络药理学、分子对接、基因组学分析和实验验证等方法，系统地探究了BC对口腔癌的靶点和作用机制，富集分析显示，这些靶基因主要参与PI3K-Akt信号通路、FoxO信号通路等。蛋白-蛋白质相互作用（PPI）分析确定了101个核心共同靶基因，包括Caspase-3、Caspase-7和 EGFR等。分子对接结果显示，这些核心靶基因与BC具有良好的结合亲和力。此外，作者发现不同浓度的BC干预后，口腔癌细胞中PI3K和AKT的磷酸化水平显著降低，研究首次探讨了BC抑制口腔癌的作用路径。为了增强BC在治疗中的生物利用度，以进一步提升治疗效果，减小副作用，作者以离子交联法构建了负载BC的壳聚糖/三聚磷酸钠纳米载体（CTB），CTB纳米颗粒具有良好的分散性，其包封率接近90%。CTB纳米颗粒表现出持续释放药物的特征，在模拟胃液中释放21.6%的BC，在肠液中可释放的61.9%的BC，且在不同温度及紫外线的影响下，保持性质稳定，优化了药物的给药策略，CTB的口服生物利用度比单纯BC高3.1倍。进一步在体内外实验中验证了其对口腔癌和癌前病变的治疗作用，相比于单纯BC给药，体现出显著地治疗优势，提升了BC的抗肿瘤和抗氧化活性，且具有良好的生物安全性。更重要的是，通过基因组学和高通量测序比较分析CTB与BC的差异基因和富集通路，前者相比后者显著抑制了PI3K-AKT和PPAR等信号通路，揭示了其增效的潜在作用机制，也为天然药物治疗肿瘤的研究提供了新思路。

图1 天然β-胡萝卜素（BC）治疗口腔癌的药理学分析和纳米载体设计示意图

图2 BC治疗口腔癌的药理学分析及实验验证

图3 CTB纳米颗粒的合成与表征

图4 CTB纳米颗粒提高口腔癌和癌前病变的抗肿瘤作用

图5 CTB纳米颗粒治疗口腔癌前病变的转录组学分析

中国康复研究中心&北京博爱医院口腔科王兴、北京医院口腔科金建秋副教授及北京大学未来技术学院袁作楹为本文的共同通讯作者。中国康复研究中心&北京博爱医院为该论文的第一通讯单位。该工作得到了中国康复研究中心重点项目和国家自然科学基金项目等的支持，同时也得到了中国人民解放军总医院口腔医学中心、徐州市中心医院、天津医科大学总医院和国家老年医学研究中心的大力支持与帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.154600