妇科恶性肿瘤在疾病晚期诊断时，多数患者出现较差的结局。《中国恶性肿瘤学科发展报告（2023）》中提到，中国妇科肿瘤年新发病例数为247600例，年死亡病例数为81500例。开发有效的治疗措施及预后方法是国内肿瘤研究者们共同努力的目标。

近期来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的团队发表了国内妇科肿瘤研究领域的首篇Cell（IF=45.5），题为“Neoadjuvant PARPi or chemotherapy in ovarian cancer informs targeting effector Treg cells for homologous-recombination-deficient tumors”。本研究采用了单细胞测序、组织原位空间分析等技术发现了PARP抑制剂或化疗能够显著减少瘤内的效应调节性T细胞（eTregs），并且eTreg的减少与肿瘤治疗效果正相关。

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疗效评估：PARP抑制剂Niraparib有效改善患者疾病发展

研究人员纳入新诊断的不可切除高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者，分别进行了新辅助化疗（NACT）和新辅助PARP抑制剂（Niraparib）单药治疗（NANT）（图1A）。以往的研究显示PARP抑制剂在同源重组缺陷（HRD）患者的治疗中有明显作用，主要在于HRD细胞对PARP抑制比较敏感，这种策略可以有效利用合成致死效应，提高治疗效果。临床结果显示接受NANT和NACT的HRD患者均反应出较高的响应率（图1B）。研究人员从试验队列中的34例患者中获得了39例治疗前样本和28例治疗后样本，选择了24对治疗前后的样本进行单细胞测序分析。结果显示新辅助疗法显著改变了肿瘤免疫微环境（TME）的细胞组成（图1C-D）。

图1 新辅助疗法显著改变患者TME

疗效相关靶细胞鉴定：新辅助治疗改变HRD肿瘤中eTreg表达

NACT和NANT在临床中显示出的作用促使研究人员在更精细的范围内分析新辅助治疗对HRD患者的影响。在此研究人员建立了一个覆盖主要细胞类型的结构体系，其中包含了97种细胞状态。研究人员展示了CD4+T细胞和CD8+T细胞的共计27种状态（图2A-B）。通过比较HRD患者在治疗中细胞比例的变化，确定了多个出现显著变化的细胞。其中包含myCAFs、eTreg等多种细胞类型（图2C）。特别是eTreg的免疫抑制功能引起了研究人员的兴趣。通过对肿瘤原位进行组织空间分析研究人员证实了eTregs在HRD肿瘤中丰度较高，并且在NANT治疗后显著降低，同时eTreg邻近HRD肿瘤细胞的特殊空间位置意味着更频繁的功能相互作用（图2D-G）。

图2 新辅助疗法降低eTreg丰度

潜在机制：响应IFN信号的一类肿瘤细胞高表达MHCⅡ从而征募eTreg的富集

为分析以eTreg为中心的T细胞群体在HRD患者治疗中的作用，相关性分析发现eTregs与耗竭T细胞(Texs)在HRD肿瘤中高度相关（图3A-B）。通过组织空间分析，研究人员验证了eTregs和Texs在HRD肿瘤中显著富集，而在NACT和NANT后却几乎消失（图3C-D）。为进一步了解终末期eTreg和Texs在TME中的机制，研究人员检测了TME中与两者相关的细胞类型和基因表达，发现IFN信号与肿瘤中eTreg的富集相关，同时也发现了与eTreg共表达的细胞同样伴随IFN信号的激活，其中包含M1型巨噬细胞，一类定义为IFN应答的肿瘤细胞亚群等。研究人员通过抗原呈递机制表达评估癌细胞与Treg细胞之间的相互作用，结果显示IFN响应肿瘤细胞虽然缺乏共刺激分子的表达，但是MHCⅡ的上调可能也是诱导eTreg细胞富集的因素（图3E-H）。这项结果在多种卵巢癌或乳腺癌细胞系中得到了验证。

图3 HRD肿瘤细胞通过抗原呈递富集eTreg

联合靶向PRAP和eTregs显示出更好的妇科肿瘤疗效

本研究的分析强调了eTregs在HRD肿瘤中的富集和治疗后的显著减少，在近期的一项转化研究中，上皮性卵巢癌患者治疗后CA125水平与肿瘤浸润末端eTreg比例高度相关（图4A）。因此研究人员尝试使用靶向eTreg的方法联合Niraparib来治疗卵巢癌，研究人员使用CCR8单抗以及CD25单抗来靶向eTreg，发现联合治疗显示出了更好的治疗效果（图4B-E）。同时研究人员使用EO771细胞系构建了乳腺癌小鼠模型进行验证，得到了一样的结果。这些结果证明研究人员所发现的联合疗法不仅可以在卵巢癌中实现，还可以推广到其他妇科肿瘤研究中（图4F-K）。

图4 靶向eTreg可能作为潜在疗法

总结与讨论

本研究通过分析PARP抑制剂治疗对HRD卵巢癌肿瘤微环境的影响，发现了eTreg细胞在免疫逃逸中的关键作用，并证明了靶向eTreg细胞联合PARP抑制剂作为联合治疗的潜在临床价值。空间组学真实反映了卵巢癌治疗后TME中eTreg细胞频率的降低，为后续的研究提供了最佳的佐证。

原始出处：

Luo Y, Xia Y, Liu D, Li X, Li H, Liu J, Zhou D, Dong Y, Li X, Qian Y, Xu C, Tao K, Li G, Pan W, Zhong Q, Liu X, Xu S, Wang Z, Liu R, Zhang W, Shan W, Fang T, Wang S, Peng Z, Jin P, Jin N, Shi S, Chen Y, Wang M, Jiao X, Luo M, Gong W, Wang Y, Yao Y, Zhao Y, Huang X, Ji X, He Z, Zhao G, Liu R, Wu M, Chen G, Hong L; COCPO Consortium; Ma D, Fang Y, Liang H, Gao Q. Neoadjuvant PARPi or chemotherapy in ovarian cancer informs targeting effector Treg cells for homologous-recombination-deficient tumors.Cell. 2024 Jul 5:S0092-8674(24)00653-6. doi: 10.1016/j.cell.2024.06.013