人类表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体。HER2扩增与癌细胞增殖、迁移和分裂过程有关，发生在15%-20%的乳腺癌、胃癌中，在其他实体瘤中的发生率约2%-3%，因此HER2扩增可作为多种实体瘤的潜在治疗靶点。

德曲妥珠单抗（Enhertu，T-DXd）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC），已获批包括乳腺癌、胃癌在内的多个适应证，包括今年4月由美国FDA批准的不限癌种适应证，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+）实体瘤成年患者。尽管一项T-DXd的1期研究纳入了乳腺癌和胃癌以外的HER2表达实体瘤患者，但其针对广泛的HER2扩增实体瘤患者的研究仍然较少。

近日，T-DXd相关临床研究取得新的突破，发表于Journal of Clinical Oncology。研究结果显示，在通过cfDNA检测出的晚期HER2扩增实体瘤患者中，给予T-DXd治疗可带来持久缓解，客观缓解率（ORR）达56.5%，疾病控制率（DCR）达90.3%，且总体安全性良好。

研究人员指出，该研究为T-DXd应用于HER2扩增实体瘤的治疗提供了有希望的循证证据。同时，cfDNA较传统的检测方法更为敏感，有望能检测出更多的潜在HER2阳性患者，让患者受益

截图来源：Journal of Clinical Oncology

HERALD/EPOC1806是一项多中心、开放标签、单臂2期研究，在日本7个医疗机构开展，评估T-DXd在HER2扩增实体瘤患者中的疗效和安全性。研究招募的患者符合以下条件：年龄≧20岁；确诊为晚期或转移性实体瘤，且在研究开始前8个月内通过血浆游离DNA（cfDNA）二代测序检测出HER2扩增。

入组患者每3周接受一次T-DXd治疗（5.4 mg/kg），直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。研究主要终点是研究者评估的ORR（阈值下限设5%，预期值为25%），定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）持续≥4周的患者比例之和。次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）以及不良事件的发生率等。

在2019年12月至2022年1月期间，共有4734例患者接受了cfDNA检测，其中252例患者显示HER2扩增（5.3%）。研究最终纳入了62例患者，涉及16种癌症类型，包括食管癌（12例）、结直肠癌（10例）、唾液腺癌（7例）、子宫内膜癌（6例）、宫颈癌（5例）、胰腺癌（4例）、胆道癌（4例）、尿路上皮癌（2例）、卵巢癌（2例）、非小细胞肺癌（2例）、胃癌（2例）、小肠癌（2例）、乳房外佩吉特病（1例）、黑色素瘤（1例）、前列腺癌（1例），以及原发部位不明的癌症（1例）。

所有62例患者均被纳入了疗效和安全性分析。分析结果显示：

62 名患者基线血浆 HER2 拷贝数 (CN) 中位数为 8.55（范围为 2.4-73.9）。

研究者评估的ORR为56.5%（95% CI, 43.3%-69.0%），显著高于5%阈值。这些患者均达到了部分缓解。此外，达到疾病稳定（SD）的患者比例为33.9%。独立审查委员会评估的ORR为58.1%（95% CI, 44.8%-70.5%），有一例患者实现了完全缓解，DCR为90.3%（95% CI, 80.1%-96.4%）。

在13种癌症类型中都观察到了患者缓解，包括KRAS突变的结直肠癌（1/3）、PIK3CA突变的子宫内膜癌（5/6）和组织学HER2阴性胃癌（1/2）。

基于cfDNAD的生物标志物分析显示，血浆HER2拷贝数高于或低于基线中位值，对肿瘤缓解并没显著影响。然而，治疗第2周期第1天时，在47例（79%）提供样本的患者中，42例（89%）HER2拷贝数出现了下降，包括25例（60%）患者实现了HER2拷贝数的完全清除。分析发现，HER2拷贝数的动态变化与肿瘤缓解相关：cfDNA检测中HER2扩增清除的患者相比扩增持续的患者，其ORR更高（88.0% vs 22.7%）。

44例（71%）患者发生了疾病进展，研究者评估的中位PFS为7.0个月（95% CI，4.9-9.7），中位DoR为8.8个月（95% CI，5.8-11.2），中位OS为14.6个月（95% CI，10.8-22.3个月）。

在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（trAEs）包括恶心、食欲减退、和贫血等。52%（32例）的患者出现了严重（≥3级）trAEs，主要表现为贫血和中性粒细胞减少。大多数并发症为轻度至中度，26%（16例）的患者被诊断出肺炎/间质性肺疾病，其中23%为1级病例，而2级和3级病例各有2%。

研究团队还特别探讨了HER2扩增的检测方式选择。在本研究中HER2扩增患者识别方法为cfDNA检测，而非传统的组织分析方法。既往研究提示，在通过组织学检测出HER2扩增/过表达的乳腺癌、胃癌、结直肠癌患者中，血浆cfDNA检测的灵敏度在56%~97%。尽管可能出现患者组织学HER2阳性、cfDNA检测阴性的情况（受到肿瘤脱落率低的影响），但鉴于cfDNA检测的基因分型一致性高、周转时间短，便于更快筛选适合治疗的患者。另外，相比T-DXd 1期研究中通过组织学检测筛选，此次研究中通过cfDNA筛选患者，乳腺癌、胃癌以外的实体瘤患者的ORR还更高。虽然尚不确定cfDNA检测是否适用于T-DXd以外的其他HER2靶向药的患者筛选，但值得进一步探索同时采用cfDNA基因分型和组织HER2检测来指导实体瘤的治疗。

研究表明，通过cfDNA识别确定的晚期HER2扩增实体瘤患者，对T-DXd显示出较高的总缓解率，并产生了持久的缓解。此外，安全性特征与之前报告的T-DXd单药治疗一致。该研究结果也支持了HER2扩增可能是广泛癌症类型的治疗靶点的假设。

原始出处：

Yagisawa M, Taniguchi H, Satoh T, Kadowaki S, Sunakawa Y, Nishina T, Komatsu Y, Esaki T, Sakai D, Doi A, Kajiwara T, Ono H, Asano M, Hirano N, Odegaard J, Fujii S, Nomura S, Bando H, Sato A, Yoshino T, Nakamura Y.Trastuzumab Deruxtecan in Advanced Solid Tumors With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Amplification Identified by Plasma Cell-Free DNA Testing: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Basket Trial.J Clin Oncol. 2024 Aug 1:JCO2302626. doi: 10.1200/JCO.23.02626