在冠状病毒病出现之前，结核病(TB)是全球由单一感染原引起的最致命的传染病。根据《2023年全球结核病报告》，每年有超过1000万人死于结核病。流行病学研究表明，全球四分之一的人口感染了结核分枝杆菌，但只有5%的感染者在最初2年内最终发展为结核病。结核病的激活是一个复杂的过程，受到多种危险因素的影响，如吸烟、糖尿病(DM)、饮酒、营养不良和社会决定因素。2022年，中国结核病患者占全球结核病病例的7.1%，在30个高负担国家中仅次于印度和印度尼西亚。结核病发病的复杂性影响到结核病的预防和抗结核治疗的结果。因此，在过去三十年中，中国在减少结核病病例数量方面取得了显著进展，但要实现世界卫生组织到2030年消除结核病的战略还有很长的路要走。

代谢性疾病是一个日益严重的全球健康挑战，代表了由几种疾病聚集的一组病理状况，如2型糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。上世纪末，WHO将糖尿病或胰岛素抵抗合并两种以上代谢紊乱(MetDs)因素，包括肥胖、血脂异常、高血压或微量白蛋白尿定义为代谢综合征(MtsD)。2001年，美国国家胆固醇教育计划(NCEP-ATP III)的成人治疗小组III，由五个部分组成，提出了高风险个体的临床诊断标准。2006年，国际糖尿病联合会(IDF)将男性的腰围设定为>94厘米，女性为>80厘米。目前最流行的三种MtsD定义存在一定的差异，如WHO对血糖的定义大于6.1 mmol/L (110 mg/dl)，而NCEP的推荐值大于5.6 mmol/L (110 mg/dl)。中国个体的体质指数(BMI)基线水平低于其他种族个体(基线值，21;平均值18.5 ~ 23.9)。因此，中国指南制定联合委员会(JCDCG)于2016年提出了中国人群met的定义。2012年至2015年的一项全国性横断面研究报告了基于IDF定义、修订后的ATP III和JCCDS的中国人群中MetS的患病率。男性的诊断结果一致，但女性的患病率结果差异很大。MtsD在中国已被确认为一种常见病。JCCDS对重度抑郁症的诊断标准更适合中国人群。随着人们对结核病相关疾病的日益重视，这些疾病与结核病发生的关系也逐渐显现出来。T2DM被证实与活动性肺结核有充分的证据。更为关键的是，糖尿病还会增加潜伏结核感染(LTBI)的风险。一项系统综述表明，没有证据支持结核病与高血压之间存在关联。

尽管如此，作者证实，对设计合理的研究的需求可能会影响结果的真实性。结核病患者通常营养不良。然而，中国的一项研究表明，超重个体有患结核病的风险。Hsien-Ho Lin的研究表明，肥胖、糖尿病与结核病风险之间的关系是复杂的、非线性的。异常胆固醇代谢与活动性结核风险之间的关系存在争议。孟德尔随机化(MR)应用于评估可改变暴露与临床相关结果之间的因果关系。全基因组关联研究(GWASs)是不可修改的，并被用作检验暴露-结果因果关系的工具变量。毫无疑问，随机对照试验(RCT)是建立因果关系的黄金标准。当临床研究成本过高、不切实际或不道德时，MR研究已成为替代RCT的绝佳选择。鉴于目前缺乏meta与结核病之间关系的研究，本研究通过双样本单变量和多变量MR调查，评估meta与肺结核风险之间的潜在因果关系，从而为结核病的预防和管理提供理论依据。

方法：从BioBank Japan Project (BBJ)基因暴露数据集中获得全基因组关联研究(GWASs)暴露和结果的汇总统计数据。这14个临床因素被分为三组:代谢实验室标志物、血压和MetS诊断因素。采用双样本孟德尔随机化(MR)分析代谢因素与PTB的因果关系。此外，通过多变量MR研究了对PTB风险的直接影响。采用的主要方法是逆方差加权(IVW)模型。使用MR- egger回归和MR- presso全局测试评估该MR分析的敏感性。

GWAS数据来源及MR设计(GWAS，全基因组关联研究;孟德尔随机化;iv，工具变量;单核苷酸多态性。本研究的GWAS汇总统计数据来源于BioBank Japan Project (BBJ)。双样本磁共振(TWMR)分析用于评估代谢紊乱(MD)和肺结核(PTB)之间的因果关系。此外，通过多变量mr探讨了对PTB风险的直接影响。将14个临床因素分为3组，包括代谢实验室标志物、血压和MetS的诊断因素。我们使用阈值(p<5× 10−6)来选择最佳的IVs。为了控制纳入的IVs之间的连锁不平衡(LD)，采用聚集过程(R2<0.01，聚集距离=10,000 kb)筛选纳入的SNPs。TWMR假设1:MetD的工具变量应与PTB密切相关;假设2:工具变量不应与潜在的混杂因素相关联，假设3:工具变量应仅通过MetD而不是通过其他替代途径影响PTB的风险。MVMR分析主要采用逆方差加权(IVW)模型。

GWAS汇总统计信息的汇总

代谢紊乱与肺结核关系的散点图。五种方法(方差加权逆法(浅蓝色)，MR Egger(蓝色);在两样本MR分析中，简单中位数法(浅绿色)、加权中位数法(绿色)和加权法(橙色)用于评估代谢紊乱(MD)和肺结核(PTB)之间的因果关系。

两样品MR分析结果

异质性及水平多效性检验结果

遗传预测代谢实验室标记物与肺结核风险的关联。(单变量MR分析采用逆方差加权(IVW)法。森林样地的横坐标范围设为1-13。

基因预测血压与肺结核风险的关系。(单变量MR分析采用逆方差加权(IVW)法。