研究亮点

• 在所有测试的 ponsegromab 剂量中，研究均达到了体重从基线变化的主要终点，与安慰剂相比，ponsegromab 在 12 周时评估的最高剂量下平均增加 5.6%；ponsegromab 在所有剂量水平下均被认为是安全且耐受性良好的 
• 在评估的最高剂量下，食欲和恶病质症状、身体活动和肌肉质量从基线开始有所改善 
• 根据积极的第 2 阶段结果，注册研究将于 2025 年开始

恶病质常见于癌症患者，这是一种以营养消耗为特点的临床综合征，会导致患者食欲下降、体重减轻、肌肉萎缩、生活质量下降、功能障碍和生存率降低。国际共识通常将恶病质定义为6个月内体重减轻≥5%；在体重指数（BMI）＜20 kg/m2或肌肉减少症患者中，体重减轻超过2%即符合定义。癌症恶病质是一种多因素综合症，主要表现为体重减轻和骨骼肌减少，进而导致渐进性的功能障碍。导致这种综合症最主要的三个因素包括：（1）代谢失调；（2）脂肪和蛋白质分解增加；（3）神经内分泌失调（图 1）。尽管约半数的癌症患者都会受到该病症的波及，但目前对于癌症恶病质的识别、诊断、预防和治疗手段极其有限。

多项研究显示，多达60%-80%的癌症患者受到恶病质的影响，多达20%-30%的癌症死亡由恶病质引起，在一些情况下，恶病质还会降低癌症治疗的效果。在癌症领域，大约有80%的患者被诊断为恶病质后，预期会在之后的一年内死亡。尽管这种状况非常严重，但目前尚无获得FDA批准的恶病质药物。然而目前尚缺乏有效疗法来针对性改善恶病质。

近日在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发布、同步发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）的一项重要研究结果显示，辉瑞公司ponsegromab在较高用药剂量下可使癌症恶病质患者在12周内恢复约5.6%的体重，食欲、身体活动量和骨骼肌质量均有所改善。这一研究结果与Ponsegromab的Ib期研究数据比较吻合。Ib期研究显示，参加研究的恶病质患者体重平均增加了6.5%。

GDF-15是人体处于极度压力下时表达的一种蛋白质。癌症患者体内高水平的GDF-15被认为与食欲不振和恶心有关因此辉瑞的科学家们推测阻断这种蛋白质的表达可以预防恶病质的发生。Ponsegromab是一款靶向生长分化因子15（GDF-15）的单抗，可阻断其与GFRAL受体结合。GDF-15是一种细胞因子，在恶病质患者体内处于升高状态。GDF-15可与大脑中的GFRAL受体结合，两者结合与厌食、体重减轻等密切相关，早期研究已显示GDF-15是恶病质的潜在治疗靶点。

此次发表的是一项为期12周的2期随机双盲试验。共有187名患有恶病质且血清GDF-15水平升高（≥1500 pg/ml）的常见癌症患者接受随机分组，这些患者以1:1:1:1的比例分组接受三种不同剂量（100 mg、200 mg、400 mg）的ponsegromab或安慰剂治疗，每4周皮下注射一次，共注射3剂。

研究主要终点是治疗12周时体重相对于基线的变化。研究关键次要终点是食欲和恶病质症状、身体活动的改善。

这些患者包括39.6%患有非小细胞肺癌，31.5%患有胰腺癌，28.9%患有结直肠癌，治疗开始前，这些患者距离癌症诊断的中位时间间隔为11.7个月，中位体重仅为54.8 kg。安慰剂组患者体重平均下降0.45 kg，相反，接受ponsegromab治疗的三组患者体重均有显著增加，100 mg、200 mg、400 mg组患者相较于安慰剂组的体重分别平均增加1.22 kg(95%CI, 0.37 to 2.25)、1.92 kg (95%CI, 0.92 to 2.97)和2.81 kg (95%CI, 1.55 to 4.08)，相较于安慰剂组相当于体重增加2.21%（95%CI， -0.97 to 5.01%) 、2.99% (95% CI, 0.54 to 6.42%)和5.46% (95% CI, 2.56 to 8.67%) 。

Ponsegromab最高剂量400 mg对于体重恢复的促进作用十分明显，值得注意的是，ponsegromab 400 mg组患者中处于癌症晚期的患者更多（Ⅳ期患者比例为86%，其他三组这一比例为65%~74%）。

对GDF-15水平的检测结果提示，患者体重变化与GDF-15抑制程度一致，随着剂量增加，患者体内GDF-15因子含量越低。

关键次要终点方面，与安慰剂组相比，12 周时 100 毫克和 400 毫克 ponsegromab 组患者的 FAACT-ACS 和 FAACT-5IASS 评分较基线有所改善。表明患者的厌食情况明显得到改善。

此外，ponsegromab 400 mg组患者在12周时腰椎骨骼肌指数（可反映全身骨骼肌情况）改善；可穿戴设备测量结果显示，ponsegromab 400 mg组患者的整体活动量也有所增加，非久坐身体活动量每天增加72分钟，这一数字潜在反映了具有临床意义的功能改善，意味着患者可能能够完成重要的日常活动，例如淋浴、穿衣和轻度家务活动。

安全性方面，ponsegromab组有70%的患者报告了各种原因的不良事件，而安慰剂组有80%的患者报告了各种原因的不良事件。大多数不良事件（88%）为轻度至中度。鉴于这些患者中有很高比例（90%）同时在接受全身抗癌治疗，理论上恶心呕吐是其面临的常见治疗反应，但实际上ponsegromab组患者报告的恶心和呕吐发生率明显低于安慰剂组（恶心4% vs. 16%，呕吐5% vs. 13%）。使用安慰剂的患者中 8.9% 出现了治疗相关不良事件，使用 Ponsegromab 的患者仅中 7.7% 出现了治疗相关不良事件。

虽然目前尚未明确，对于癌症恶病质患者而言，体重增幅需要达到多少方可视为有临床意义，但相关专家组近期建议以体重增加超过5%作为干预目标。这项试验中，高剂量ponsegromab治疗对体重以及食欲、总体活动量和骨骼肌质量带来综合改善，这些数据支持ponsegromab具有作为癌症恶病质靶向疗法的潜力。

辉瑞发现和早期开发负责人Charlotte Allerton在接受采访时表示该公司希望ponsegromab能够增加体重让患者能够忍受更多的治疗并“变得更加活跃这当然会改善他们的整体健康状况。”

除了正在与FDA协商，准备在2025年推进Ⅲ期临床试验外，目前辉瑞也在进行对心力衰竭患者，和血清GDF-15浓度升高患者的Ⅱ期临床试验。在2022年底，Ponsegromab注射液在中国也获批临床，用于治疗癌症相关恶液质和成人患者心力衰竭，这是国内首款获批临床的GDF15单抗。

生长分化因子15（GDF15）是在1997年发现的一种内分泌激素，为TGFβ超家族成员。GDF15通过与胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）家族受体α样（GDNF-family receptor α-like，GFRAL）-转染重排（rearranged during transfection，RET）异源二聚体受体结合而发挥作用。随着GDF15-GFRAL-RET的作用机制逐渐清晰，相关适应症的药物研发便有了相应的基础。目前，诸多药企开展了以GDF15为治疗靶点的药物研究，涉及肥胖、糖尿病、肿瘤、恶病质等诸多领域，处于临床活跃阶段的药物共有6款。

除辉瑞的Ponsegromab外，还有五款GDF15单抗正处于研究中。包括CatalYm公司的Visugromab，Cinfina Pharma的CIN-109以及AVEO的Rilogrotug三款药物。国内也有部分药企进行了相关布局，如康源博创、维立志博布局了GDF15抑制剂，拟用于治疗恶病质，质肽生物则布局了GDF15/GLP-1R双重激动剂，拟用于治疗肥胖。

原始出处：

Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski S, Roeland EJ, Naito T, Hendifar AE, Fallon M, Takayama K, Asmis T, Dunne RF, Karahanoglu I, Northcott CA, Harrington MA, Rossulek M, Qiu R, Saxena AR.Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia.N Engl J Med. 2024 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa2409515

Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski SL, Breen DM, Harrington MA, Jacobs I, Qiu R, Revkin J, Rossulek MI, Saxena AR.Phase 2 study of the efficacy and safety of ponsegromab in patients with cancer cachexia: PROACC-1 study design.J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024 Jun;15(3):1054-1061

https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-presents-positive-data-phase-2-study-ponsegromab