研究背景

肺动脉高压的特征是肺血管阻力（PVR）和平均肺动脉压（mPAP）升高，由血管收缩、细胞增殖和肺血管重塑引起，最终导致右心室衰竭和死亡。
尽管肺动脉高压的治疗取得了进展，但目前的标准治疗效果仍不尽如人意，这突显了开发针对疾病潜在病理的新药物的必要性。缺乏能够改变疾病进程的治疗部分反映了对肺动脉高压发病机制中涉及的通路的理解不足，而这些通路可能有助于发现新的治疗靶点。血清素（5-羟色胺；5-HT）在肺动脉高压发病机制中的作用最早在20世纪60年代被发现，当时与作用于血清素系统的厌食药物相关的肺动脉高压病例突然激增。此后，研究两者关联的文献数量大幅增加，在2010年代初达到顶峰。大量的临床前证据来自于研究这一关系的试验，这些试验揭示了血清素对肺血管的许多病理影响。事实上，研究表明血清素能够诱导肺动脉平滑肌细胞的收缩和增殖，并通过激活肺动脉成纤维细胞促成纤维化。

在过去的几十年里，血清素在肺动脉高压（PAH）中的作用已经得到了广泛研究。尽管肺动脉高压的具体病理机制尚未完全明确，但越来越多的证据表明，血清素可能在其中发挥了关键作用。血清素是一种神经递质，除了调节情绪外，还影响血管的收缩和扩张，进而影响血压。在一些肺动脉高压的临床前研究中，血清素水平升高与血管收缩加剧和心血管功能障碍有关。然而，虽然这些实验数据支持血清素在肺动脉高压病程中的潜在作用，但临床研究的结果并不一致，这使得其作为治疗靶点的有效性仍存在争议。因此，针对该途径的药物干预需要进一步的临床验证。

Rodatristat ethyl是一种色氨酸羟化酶（TPH）抑制剂的前体药物，专门用于抑制外周血清素的合成。色氨酸羟化酶是合成血清素的关键酶之一，它将色氨酸转化为 5-羟色氨酸（5-HTP），随后被进一步转化为血清素。Rodatristat ethyl 的作用机制在于通过抑制外周的 TPH 来减少外周组织中的血清素水平，而不会影响中枢神经系统中的血清素合成，这是因为它无法穿透血脑屏障。这一特性使得Rodatristat ethyl在治疗PAH时具有理论上的优势，因为肺动脉高压的发病机制与外周血清素水平的升高密切相关。外周血清素过量可能导致血管收缩和血管重构，进而加重肺动脉高压的病情。通过选择性抑制外周血清素的合成，Rodatristat ethyl旨在减少这种病理性过程，同时避免对中枢神经系统中血清素功能的干扰，如情绪调节和其他神经生理过程。

研究方法

ELEVATE-2 是一项 2b 期剂量范围、随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，旨在评估Rodatristat ethyl在肺动脉高压患者中的疗效和安全性。该研究在欧洲和北美洲的 16 个国家共 64 个研究中心进行，研究对象为 18 岁及以上、诊断为肺动脉高压并且症状达到 WHO 功能分级 II 或 III 级的患者。所有参与者在入组前至少 12 周内已接受了稳定剂量的一种或多种标准肺动脉高压治疗药物（如内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶 5 抑制剂等）。

该试验的设计为随机分配，参与者按照 1:1:1 的比例被分配到三个治疗组：两片安慰剂组、一片安慰剂和一片300 mg Rodatristat ethyl组，或两片300 mg Rodatristat ethyl组，每天两次。该试验为双盲研究，即参与者、研究者、中心工作人员和试验赞助方都不知道参与者分配到哪个治疗组。此外，完成 24 周治疗期的参与者可以选择继续参与开放标签延长期，接受进一步的治疗观察。

图 1：试验概况

本次试验的主要疗效评估终点是从基线到第 24 周肺血管阻力（PVR）的百分比变化。PVR 是衡量肺血管病变程度和功能的关键指标。研究的主要疗效分析基于意向治疗人群（即所有随机分配的参与者），安全性分析则基于接受过任何剂量研究药物的患者。

研究结果

在2021年3月18日至2022年12月13日期间，108名参与者被成功招募并随机分配到三个治疗组。具体分组情况为：36名参与者接受安慰剂治疗，36名接受300mg Rodatristat ethyl治疗，36名接受600mg Rodatristat ethyl治疗，每天两次。参与者中女性占比较高，共有85名（79%）为女性，23名（21%）为男性，整体的平均年龄为52.8岁（标准差14.7岁）。在开放标签延长期中，62名参与者继续参与（其中82%为女性，平均年龄与主研究阶段一致），但该阶段因赞助方对揭盲主研究结果的审查而提前终止。

图 2：意向治疗人群中从基线到第 24 周肺血管阻力的评审后百分比变化(A) 最小二乘均值的肺血管阻力百分比变化。(B) 最小二乘均值的肺血管阻力变化。误差线表示标准误（SE）。高于 0 表示恶化，低于 0 表示改善

在治疗效果方面，从基线到第24周，PVR的最小二乘均值百分比变化显示安慰剂组表现相对较好。具体数据显示，安慰剂组的PVR变化为5.8%（标准误18.1），而300mg Rodatristat ethyl组和600mg Rodatristat ethyl组的PVR分别增加了63.1%（标准误18.5）和64.2%（标准误18.0）。这一结果显示，与安慰剂相比，Rodatristat ethyl治疗组的PVR增加显著。

图 3：从基线到第 24 周 NT-proBNP 的变化。意向治疗人群中 NT-proBNP 浓度从基线到第 24 周的变化，使用观测数据显示为最小二乘均值变化 (A) 和患者特定的 NT-proBNP 浓度变化 (B)。误差线表示标准误（SE）

在安全性方面，安慰剂组有29名（81%）患者报告了治疗中出现的不良事件（TEAE），300mg Rodatristat ethyl组有33名（92%）患者，600mg Rodatristat ethyl的所有36名（100%）患者均报告了不良事件。导致试验中止的不良事件在安慰剂组、300mg 组和600mg 组中的发生率分别为8%、11%和11%。此外，300mg Rodatristat ethyl组有一例（3%）与治疗相关的死亡报告。

研究启示

这项研究的结果表明，通过Rodatristat ethyl减少外周血清素水平，对肺动脉高压患者的肺血流动力学和心脏功能产生了负面影响。尽管血清素在临床前试验中被认为是肺动脉高压的潜在治疗靶点，但本次试验的临床结果提示，干预这一途径可能并不适合用于肺动脉高压的治疗。Rodatristat ethyl显著增加了肺血管阻力，且未显示出显著的临床疗效，反而与较高的不良事件发生率相关。这一发现为未来关于肺动脉高压治疗靶点的选择提出了新的挑战，也表明需要更多的研究来探索其他更有效的治疗途径。因此，尽管Rodatristat ethyl具有特定的外周作用机制，其在肺动脉高压治疗中的实际疗效有限，甚至可能对患者产生负面影响。这提示了血清素在肺动脉高压中的作用机制可能比单纯的外周 5-HT 合成更为复杂，未来的治疗策略需要进一步研究和探索。

参考文献：

Sitbon O, Skride A, Feldman J, Sahay S, Shlobin OA, McLaughlin V, Ghofrani HA, Langleben D, Parsley E, D'Souza G, Marmon T, Kamau-Kelley W, Jones R, Grewal R, Wring S, Palacios M, Naik H, Denning J, Lazarus HM, Humbert M. Safety and efficacy of rodatristat ethyl for the treatment of pulmonary arterial hypertension (ELEVATE-2): a dose-ranging, randomised, multicentre, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2024 Sep 19:S2213-2600(24)00226-1. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00226-1. Epub ahead of print. PMID: 39307144.