激素受体阳性、人表皮生长因子2阴性（HR⁺/HER2^-）是常见的乳腺癌类型，约占所有乳腺癌的3/4。对于早期HR⁺/HER2^-乳腺癌，当前指南推荐采用外科手术切除和辅助内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂），并根据个体情况，酌情考虑增加放化疗。但仍有约13%的患者在内分泌治疗后3年会出现疾病复发。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的问世改变了HR⁺/HER2^-复发转移乳腺癌的临床实践，内分泌联合CDK4/6抑制剂已成为该类患者的首选治疗方案。

瑞波西利（ribociclib）是一种CDK4/6抑制剂，既往研究已证实其有益于延长HR⁺/HER2^-乳腺癌无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在此基础上，NATALEE试验探索了瑞波西利联合芳香化酶抑制剂（内分泌治疗药物）对早期HR⁺/HER2^-乳腺癌患者辅助治疗中的疗效和耐受性，此前公布的中期疗效数据表明，相比于单独使用芳香化酶抑制剂，接受联合疗法的患者无侵袭性疾病生存期（iDFS）事件风险降低了25%（HR=0.75，95%CI：0.62~0.91，P=0.003）。

• 无侵袭性疾病生存期（iDFS）：从随机化分组到首次出现以下任何一种情况的时间：远处复发、局部复发、同侧或对侧乳腺癌、第二种原发性（非乳腺）浸润性癌症或因任何原因死亡。

近日，NATALEE试验的最终疗效结果发表于Annals of Oncology，结果表明相比于单独使用芳香化酶抑制剂，在随访时间延长和大多数患者逐步停用瑞波西利后，使用瑞波西利联合芳香化酶抑制剂仍可在iDFS上持续获益，且安全可控。

截图来源：Annals of Oncology

NATALEE是一项国际性、随机、开放标签的3期试验，研究纳入年龄≥18岁的早期HR⁺/HER2^-乳腺癌患者5101例。研究人员以1：1的比例随机分配患者接受芳香化酶抑制剂（2552例），或是瑞波西利（2549例，给药3周后停药1周，持续治疗36个月）联合芳香化酶抑制剂（选用来曲唑或阿那曲唑，持续治疗60个月）。

在最终分析数据截止日期时，中位iDFS随访时间（从随访起至末次完成复发评估）为33.3个月，相比于此前中期分析，整体iDFS随访时间延长了5.6个月。截至数据截止，共有1996例（78.3%）的患者停用瑞波西利，其中1091例（42.8%）的患者完成了为期3年的瑞波西利治疗，905例（35.5%）患者提前停用瑞波西利。

研究结果显示，相比于单独使用芳香化酶抑制剂组，瑞波西利联合芳香化酶抑制剂组iDFS事件发生更少（226起 vs. 283起），风险降低了25.1%（HR=0.749，95%CI：0.628~0.892，P=0.0012）。两组3年iDFS率分别为90.7%和87.6%，瑞波西利联合芳香化酶抑制剂组绝对获益高出3.1%。

▲瑞波西利联合芳香化酶抑制剂组（蓝色）和芳香化酶抑制剂组（灰色）iDFS事件风险对比（图片来源：参考文献[1]）

在预先指定的分期（2/3期）以及淋巴结状态（阳性或阴性）亚组显示出一致性结果。此外，研究人员还观察到，相比于芳香化酶抑制剂组，瑞波西利联合芳香化酶抑制剂组无复发生存时间（RFS）事件风险降低27.3%（HR=0.727，95%CI：0.602~0.877，P=0.0008），无远处转移生存期（DDFS）事件风险降低25.1%（HR=0.749，95%CI：0.623~0.900，P=0.0020）。

• 无复发生存时间（RFS）：患者治疗后获得完全缓解到出现复发或随访截止时间；

• 无远处转移生存期（DDFS）：肿瘤患者经过治疗后，除了原发病灶，未发现全身其他地方有转移病灶的一段时间。

目前，该研究总生存期（OS）数据尚不成熟，瑞波西利联合芳香化酶抑制剂组和芳香化酶抑制剂组的3年OS率分别为97.0%和96.1%。

安全性方面，最常见的不良事件为中性粒细胞减少、关节痛和恶心。未发现新的安全性事件，整体安全可控。

总之，在这项最终iDFS分析结果表明，在2期或3期早期HR⁺/HER2^-乳腺癌患者辅助治疗中，相比于单独使用芳香化酶抑制剂，瑞波西利联合芳香化酶抑制剂在iDFS方面显示出持续的治疗获益，且安全性特征与此前中期分析相似。

参考资料

[1] Hortobagyi GN, Lacko A, Sohn J, et al. A phase III trial of adjuvant ribociclib plus endocrine therapy vs endocrine therapy alone in patients with HR+/HER2- early breast cancer: final invasive disease-free survival results from the NATALEE trial. Ann Oncol. 2024 Oct 21:S0923-7534(24)04064-X. doi: 10.1016/j.annonc.2024.10.015.