非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为世界范围内常见的卫生保健负担。NAFLD的高度异质性仍然难以捉摸，并影响临床诊断和药物治疗的结果。基于临床、遗传、酒精或血清代谢分析，已经提出了几种NAFLD分类。然而，准确预测NAFLD发展为肝硬化或肝细胞癌（HCC）仍然是一个挑战。

2024年11月5日，陆军军医大学柴进、温州医科大学郑明华等在Science Translational Medicine杂志在线发表了题为“Integrative multiomic analysis identifies distinct molecular subtypes of NAFLD in a Chinese population”的研究论文，该研究利用综合多组学分析确定了中国人群中不同的NAFLD分子亚型。

研究发现NAFLD-mSI具有较高的CYP1A2和CYP3A4表达，其通过介导游离脂肪酸/胆油酸-mTOR–FXR/PPARα信号通路缓解肝脏脂肪变性。NAFLD-mSII表现出肝硬化的风险升高，同时由于脂质引发的肝脏CCL2和CRP的产生，M1和M2巨噬细胞的肝脏浸润增加。由于激活EGFEGFR/CHKA/PI3K-PDK1-AKT级联，NAFLD-mSIII通过增加CEBPB-和ERCC3调节的癌基因的转录，显示出HCC发展的潜在风险。接下来，在一个由来自中国三家不同医院的92名NAFLD患者组成的外部队列中验证了这三种NAFLD分子亚型的存在。这些发现可能有助于了解NAFLD异质性的分子特征，从而促进临床诊断和治疗策略，以防止肝硬化和HCC的发展。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率正在迅速增加，并正在成为世界范围内常见的卫生保健负担。NAFLD及其进行性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的特点是肝脏脂质积累，并与肝硬化或肝细胞癌（HCC）的风险增加有关。直到最近，NASH治疗还没有特异性药物。当FDA批准雷司替罗作为第一种用于此目的的药物时。Resmetiron治疗仅使29.9%的NASH患者受益，目前尚不清楚哪些患者将从治疗中受益。此外，许多研究报道，核受体法脂类X受体（FXR）的激动剂[如奥贝胆酸（OCA）]和过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)（如非诺贝特）可以改善NASH小鼠模型中的肝脂肪变性和纤维化。遗憾的是，大多数NASH患者使用OCA或非诺贝特治疗的组织学结果仍不令人满意。

为了解决其高度异质性，已经提出了几种NAFLD分类。瘦型NAFLD约占NAFLD病例的20%，其代谢组学特征与肥胖NAFLD截然不同。然而，肥胖型NAFLD和瘦弱型NAFLD均可发展为NASH、肝硬化，并最终发展为HCC。此外，最近提出了所谓的PNPLA3 NAFLD， PNPLA3类磷脂酶结构域蛋白3（PNPLA3）基因发生I148M突变，可增加肝脏脂肪积累，但不会产生胰岛素抵抗。然而，“PNPLA3型NAFLD”患者也可能携带其他促进NAFLD发生和进展的基因多态性。

实验设计流程图（图源自Science Translational Medicine）

最近的一项研究分析了患者的血清代谢组，以确定NAFLD的两种主要代谢亚型，并区分单纯性脂肪变性和NASH。与心血管疾病和遗传危险因素一起，代谢组学特征已被用于NAFLD的三个血清代谢亚组的分类，这些亚组与组织学疾病严重程度无关。然而，NAFLD可能在没有胰岛素抵抗的情况下发生，而胰岛素抵抗是代谢综合征的关键组成部分，NAFLD也可能在没有肝硬化或代谢综合征共存的情况下进展为HCC。因此，需要对NAFLD进行高级分类以支持临床实践。

该研究联合肝脏（蛋白质、磷酸化蛋白质组学和WGS）、血清（蛋白质、脂质和代谢组学）及尿液（蛋白质、脂质和代谢组学）多组学分析，发现MASLD可以分为三个临床精准分型：代谢活跃型、肝硬化高风险型和原发性肝癌高风险型。通过进一步研究，明确了三个亚型的临床特征和分子特征；初步揭示了各亚型的分子机制；并提出了诊断三个临床亚型的生物标志物。该研究成果率先对MASLD进行了临床精准分型，并阐明了各临床分型的分子机制以及各亚型的诊断标志物，为实现MASLD的临床精准诊治奠定了基础。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adh9940#tab-contributors