乳腺癌（Breast Cancer）是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占80%。在HR+乳腺癌患者中，约35%-40%存在PIK3CA基因突变，这种突变与不良预后相关，并可作为预测对PI3K抑制剂反应的生物标志物。尽管已有的内分泌治疗和CDK4/6抑制剂对HR+乳腺癌具有一定的疗效，但患者可能发展出对这些治疗的抵抗性。因此，针对PIK3CA突变的新型治疗策略对于改善患者预后至关重要。Inavolisib作为一种新型PI3Kα异构体抑制剂，不仅能抑制PI3Kα活性，还能促进突变p110α的降解，为HR+乳腺癌患者提供了新的治疗途径。在早期临床模型中，Inavolisib与CDK4/6抑制剂palbociclib和fulvestrant联用显示出协同活性和有前景的抗肿瘤活性，这为进一步的临床研究提供了依据【1】。

2024年10月30日，N.C. Turner 等研究学者在国际顶尖医学期刊 New England Journal of Medicine 上发表了题为 Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer 的研究论文【2】。本研究旨在评估Inavolisib联合palbociclib-fulvestrant在PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，以期为这一患者群体提供更有效的治疗选择。

研究结果表明，Inavolisib联合palbociclib-fulvestrant可能是治疗携带PIK3CA突变、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的新选择。这种联合疗法在提高疗效的同时，也需要注意其可能增加的毒性效应。

主要研究内容和结果

INAVO120研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估与安慰剂加palbociclib和fulvestrant相较，Inavolisib联合palbociclib和fulvestrant在治疗PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），定义为从随机分组到疾病进展或患者因任何原因死亡的时间。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率和临床受益率。

🔷  治疗效果：

该研究纳入的325名患者中，161名被分配到Inavolisib组，164名被分配到安慰剂组。中位随访时间分别为21.3个月和21.5个月。

• PFS：Inavolisib组的中位无进展生存期为15.0个月（95% CI，11.3-20.5），而安慰剂组为7.3个月（95% CI，5.6-9.3）（HR=0.43；95% CI，0.32-0.59；P<0.001）。值得关注的是，患者PFS获益在所有预定的亚组中都是一致的，包括疾病已扩散到三个或更多位置的患者。

• 客观缓解率：Inavolisib组中有58.4%的患者出现了客观反应，而安慰剂组中这一比例为25.0%。

• OS：该数据在分析时尚不成熟，但已观察到Inavolisib的积极趋势（分层HR=0.64，95% CI：0.43-0.97，p=0.03）。该试验将会持续分析患者OS的随访结果。

🔷  安全性：

Inavolisib组与对照组的3级或4级中性粒细胞减少症的发生率分别是80.2%和78.4%；3级或4级高血糖分别为5.6%和0%；3级或4级口腔炎或粘膜炎症的发生率分别是分别为5.6%和0%；3级或4级腹泻的发生率分别是分别为3.7%和0%。没有观察到3级或4级皮疹。Inavolisib联合疗法组与对照组分别有6.8%与0.6%的患者因不良事件而停止使用任何试验药物。

这些结果表明，Inavolisib联合palbociclib-fulvestrant作为一线治疗，与安慰剂联合palbociclib-fulvestrant相比，显著延长了PIK3CA突变、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期，并且在大多数患者中耐受性良好，尽管Inavolisib组中一些不良事件的发生率较高。

图1. PFS

图2. OS

图3. 客观反应和反应持续时间

表1. 不良反应

编者按：

临床意义和科研启示：

本研究提供了一种针对PIK3CA突变、激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的新型治疗方案，即Inavolisib联合palbociclib-fulvestrant，该方案能够显著延长患者的无进展生存期，并提高客观反应率，为这部分患者带来了新的治疗希望。

科研方面，

这项研究强调了针对特定分子亚型乳腺癌进行精准治疗的重要性，并为未来探索更多针对PIK3CA突变的新型治疗策略提供了科学依据。

同时，研究结果也提示了在实际临床应用中需要平衡疗效与毒性，以及对患者进行个体化治疗策略的制定。

未来的研究方向可以聚焦于进一步优化联合治疗方案，探索不同患者亚组的最佳治疗组合，以及开发更有效的药物以改善患者的生活质量和生存预后。

原文链接：

【1】Anderson EJ, Mollon LE, Dean JL, et al. A systematic review of the prevalence and diagnostic workup of PIK3CA mutations in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Int J Breast Cancer 2020;2020:3759179.

【2】DOI: 10.1056/NEJMoa2404625