巨细胞病毒(CMV)再激活是一种常见的并发症，并导致接受同种异体造血干细胞移植(alloo-HSCT)患者的高死亡率。早期自然杀伤(NK)细胞重构可能对HSCT后人类巨细胞病毒(HCMV)感染的发展有保护作用。然而，扩增NK细胞是否具有更强的抗HCMV功能尚不清楚。

2023年6月9日，北京大学黄晓军及赵翔宇共同通讯在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为“Expanded clinical-grade NK cells exhibit stronger effects than primary NK cells against HCMV infection”的研究论文，该研究表明与原代NK细胞相比，扩增的临床级NK细胞表现出更强的抗HCMV感染作用。该研究比较了体外扩增NK细胞和原代NK细胞的抗HCMV功能。扩增NK细胞中活化受体、趋化因子受体和粘附分子的表达较高；对HCMV感染的成纤维细胞有较强的细胞毒性；体外抑制HCMV增殖的效果优于原代NK细胞。

在HCMV感染的人源化小鼠中，与原代NK细胞输注相比，扩大NK细胞输注可导致更高的NK细胞持久性和更有效的组织HCMV清除。20例接受过继NK细胞输注的HSCT后患者的HCMV感染累积发生率和难治性HCMV感染明显低于对照组，NK细胞输注后第30天NK细胞重建更好。综上所述，扩增NK细胞在体内和体外均表现出比原代NK细胞更强的抗HCMV感染作用。

同种异体造血干细胞移植是治疗恶性血液病的有效方法。人巨细胞病毒(HCMV)是一种在健康人群中引起慢性感染并保持长期潜伏期的病毒，但可通过免疫抑制治疗在宿主器官/组织/细胞中重新激活。因此，HCMV再激活仍然是接受同种异体移植患者的常见并发症，并增加死亡率。针对巨细胞病毒的抗病毒药物，改善了有巨细胞病毒疾病风险的HSCT患者的预后。然而，在所有患者中，即使对巨细胞病毒进行抗病毒预防，移植后的巨细胞病毒感染率仍为37.5-80%，包括接受单倍同型造血干细胞移植的患者。此外，长期使用抗病毒药物可能导致巨细胞病毒株产生耐药性，并产生严重的副作用，包括骨髓抑制和肾损害。

自然杀伤细胞(NK)是先天免疫系统的主要组成部分。纯化NK细胞可以抑制CMV体外复制。在免疫正常和免疫缺陷小鼠中，体内NK细胞的缺失已被证明会增加病毒合成并加剧病毒诱导的肝炎。此外，在小鼠巨细胞病毒(MCMV)感染的小鼠中，病毒特异性“记忆”NK细胞增殖并在器官中驻留数月，并且它们可以迅速切换到再激活状态，其特征是脱颗粒和细胞因子的产生。这些“记忆”NK细胞的过继转移有助于MCMV的消除。NK细胞选择性缺乏的患者复发严重疱疹病毒感染的风险更高。当缺乏T细胞的患者感染HCMV时，病毒载量与血清中NK细胞数量和细胞因子水平呈负相关，表明NK细胞功能与HCMV消除之间存在因果关系。然而，NK细胞过继性转移是否能在体内清除HCMV尚不清楚。

扩增NK细胞体外抑制HCMV传播和繁殖的能力增强，降低再感染能力（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

人类NK细胞是同种异体造血干细胞移植后最先恢复的淋巴细胞。在体外实验中，在第45天发生HCMV感染的患者中，对HCMV刺激有反应的NK细胞比例往往低于未发生HCMV感染的患者，这表明早期NK细胞重构可能对HSCT后HCMV感染的发展有保护作用。此外，之前的数据显示，移植后15天IFN-γ分泌NK细胞的快速重建预示着HCMV再激活的风险较低。此外，供体-受体KIR配体匹配可能促进NK细胞许可过程，从而增加NK细胞介导的保护，防止单倍体HSCT后HCMV再激活。尽管从这些受体中获得的临床结果表明NK细胞功能在控制HCMV感染中的重要性，但令人惊讶的是，目前对NK细胞是否负责预防移植后HCMV感染知之甚少。NK细胞过继性转移是一种很有前途的肿瘤免疫治疗方法。然而，考虑到健康供者外周血中NK细胞数量有限，目前临床上使用的过继性输注NK细胞大多是体外扩增NK细胞。

总之，该研究提供了直接证据，证明exNKs在体外和体内都比priNKs对HCMV有更强的作用。这提示exNK输注可降低HSCT后HCMV感染及难治性HCMV感染的发生，但exNKs抗HCMV感染和靶向HCMV感染细胞的机制仍需要进一步研究。

原始出处：

Shang， QN.， Yu， XX.， Xu， ZL. et al. Expanded clinical-grade NK cells exhibit stronger effects than primary NK cells against HCMV infection. Cell Mol Immunol (2023). https：//doi.org/10.1038/s41423-023-01046-5.