阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。

2021年6月和2023年1月，美国FDA加速批准了两款阿尔茨海默病单抗药物 aducanumab 和 lecanemab 上市，这两款药物都是针对阿尔茨海默病的关键致病机制之一的β淀粉样蛋白集聚。但这两款药物的治疗效果和副作用都有着很大争议。

除了靶向β淀粉样蛋白的单抗药物，还有研究团队在尝试通过基因疗法来治疗阿尔茨海默病。

2023年4月24日，国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了一篇题为：Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial 的临床研究论文。

这是首次将基因沉默疗法用于痴呆症和阿尔茨海默病的临床治疗，并证明了Tau靶向的ASO药物能够安全、有效地降低导致阿尔茨海默病的Tau蛋白水平，还减少了病理性Tau蛋白的聚集。

最近 FDA 批准的两款阿尔茨海默病药物 aducanumab 和 lecanemab 都是针对阿尔茨海默病的一个致病机制——β淀粉样蛋白集聚。而Tau蛋白也在阿尔茨海默病中发挥着关键作用。之前有研究显示，降低Tau蛋白水平可减少阿尔茨海默病的病理生理，但目前还没有针对Tau蛋白的治疗方法。

在这项1b期临床试验中，伦敦大学学院、卡罗林斯卡大学医院、谢菲尔德大学、阿姆斯特丹自由大学、格罗宁根大学医学中心、麦吉尔大学、萨尔格伦斯卡大学医院、波恩大学医院、图尔库大学医院、乌尔姆大学等研究机构联合渤健（Biogen）和Ionis Pharmaceuticals公司，探索了Ionis与Biogen合作开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080在治疗阿尔茨海默病中的安全性和有效性。该疗法通过ASO靶向抑制微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein tau，MAPT）的表达。

值得一提的是，就在4月25日，美国FDA批准了渤健（Biogen）和Ionis联合开发的ASO疗法QALSODY（tofersen）上市，用于治疗肌萎缩厕所硬化症（ALS，即渐冻症）。

此次在 Nature Medicine 发布的临床试验结果包括了来自46名阿尔茨海默病患者的治疗结果，这也是首个基因沉默疗法治疗阿尔茨海默病的临床数据。这项1b期临床试验主要着眼于安全性、在体内的作用，以及对MAPT基因的靶向性。46名平均年龄为66岁的患者在2017-2020年之间参与了这项临床试验，他们通过鞘内注射接受4种剂量（10mg、30mg、60mg、115mg）的ASO药物或安慰剂（34人被随机分配到治疗组，12人被随机分配到安慰剂组）。

结果显示该药物的耐受性良好，治疗组和安慰剂组的患者都经历了轻微或中度的副作用，最常见的副作用是注射药物后头痛，但治疗组患者未见严重不良事件。

在临床试验期间，研究团队观察了患者中枢神经系统（CNS）中两种形式的Tau蛋白水平，他们发现，在接受最高剂量ASO的两个治疗组（60mg和115mg）中，24周后中枢神经系统中总Tau蛋白水平和磷酸化Tau蛋白水平降低了50%以上。

该论文的第一作者、通讯作者 Catherine Mummery 博士表示，接下来还需要通过进一步研究来了解ASO药物在多大程度上减缓阿尔茨海默病的症状进展，并在老年人和更大的人群中以及更多样化的人群中进行评估。但这项临床试验结果是一个重要进步，证明了我们可以成功使用基因沉默药物靶向Tau蛋白，从而减缓甚至可能逆转阿尔茨海默病，以及其他由Tau积聚引起的其他疾病。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02326-3