BOC/BOA—张剑教授:ADC新型疗法/癌症早筛技术研究进展精彩解读!

时间:2023-07-10 23:07:33   热度:37.1℃   作者:网络

编者按

2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)已于美国芝加哥圆满召开,众多世界一流肿瘤学专家分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。为了让我国临床肿瘤学工作者能够更快、更方便地分享国际一流科研成果,中国临床肿瘤学会(CSCO)联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会将于2023年7月7日至8日共同主办“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会(BOC)暨Best of ASCO 2023 China”。

梅斯医学特别邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授分享本次会议亮点研究并作相关主题专访。

张剑主任

 

Q1:在本次 BOC/BOA 2023 China会议「分子靶向药物和肿瘤生物学」专场,由您报告了3项前沿研究结果,请您简单分享一下这3项研究内容的亮点分别是什么?

张剑教授:在此次BOC/BOA 2023 China会议上,我们对几项重要研究进行了报道,这三项临床研究各有特点。

首先跟大家分享的是DS-8201,即T-DXd在HER2表达实体肿瘤患者中的疗效和安全性-DESTINY-PanTumor02研究。在本次会议上进一步作了中期分析。T-DXd以HER2为靶点,具有可裂解的linker,且携带DXd这样的payload。由于其独特的旁观者效应特点,因此对HER2高/低表达的肿瘤都可能产生杀伤效应。在本项临床研究中,对其他HER2表达瘤种进行了尝试,如在ASCO会议中可以看到其在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌、胰腺癌、膀胱癌及其他肿瘤中均进行了探索。

这项研究主要入组的是既往经过二线/二线以上治疗(包括抗HER2治疗)的HER2 阳性(++/+++)人群,研究终点是ORR。这里为什么没有选择PFS呢?主要是因为ORR为评估药物是否产生疗效或者近期疗效的最客观方式。次要终点包括DCR、DoR、PFS和OS等。这项临床研究中,整体病例数近270例,其中HER2(+++)占比约40%,HER2(++)占比约57%,余为HER2(+)或未明患者。整体评估以局部评估为主,研究结果也非常惊艳。

整体有效率在大多数实体瘤中均显示获益,在宫颈癌中达50%,子宫内膜癌57.5%、卵巢癌45%、胆道癌22%、膀胱癌39%及其他瘤种30%等。其中在膀胱癌中,多项研究正在进行尝试ADC药物,如Nectin-4 ADC已在国外获批上市,国内也正在开展相关研究。其他如胰腺癌属于比较难突破的癌种,有效率较低,仅约4%,整体治疗效果相对较差,可能是由于药物难以突破间质到达内部等原因导致。从疾病控制率来看,12W DCR达68.2%。另外,根据HER2表达状态评估客观有效率来看,HER2(++)和(+++)整体人群中均表现出显著疗效,HER2 (+++)有效率相对高一点。而且在缓解时间上,HER2(+++)缓解时间更长,达到近2年,HER2(++)近10个月。因此,总体来讲,治疗效果还是令人惊艳的。

通过这项研究证实T-DXd并不局限于乳腺癌、胃癌或者部分肺癌,我们看到在多个瘤种中,只要存在HER2 (+++/++),均有可能产生疗效,这其实是典型篮式研究设计,进行跨瘤种研究。

安全性方面,≥3级TEAEs为38.6%,主要包括恶心、呕吐、乏力、中性粒细胞减少的血液学毒性,整体可控,≥3级ILD的发生率仅为0.8%。总体而言,T-DXd在泛瘤种治疗中显示出良好的安全性特征。因此,这项以药物而非瘤种为起点的研发具有非常重要的意义,且呈现出积极的结果,同时也非常期待有更长期的随访结果,得到PFS、OS数据的更新。

第二项研究是美国癌症协会的癌症预防研究-3(CPS-3)队列中甲基化DNA生物标志物与癌症发病率关系的研究。这项临床研究包含了三十万个志愿者的大型前瞻性研究队列,国内类似研究较少见。

我们经常提到的多癌症早期检测(MCED),即通过甲基化谱来进行癌前诊断,相关测试正在开发中,在这项研究中具有一定的局限性。如处理流程存在差异,其中CPS-3的处理方式和MCED的标准处理方式不同,另外一些风险因素的评估也不一样,不再赘述。从结果我们可以看到CPS-3队列的临床特征,与标准队列的肿瘤风险特征有所不同。总体来讲,肿瘤的发生率和死亡率相对现有数据库的预期要更低一点。与其他肿瘤相比,致命性肿瘤低比例人群中,我们观察到BCL预期的整体检测率也是低的,同时在侵袭性更强肿瘤中有更高的检出率。此外预测肿瘤起源的准确性相对较高一点。检测率与大约一年的平均检测窗口期是比较一致的。直到这个研究即将结束的时候,肿瘤依然是可以被检测到的。

虽然这项临床研究是一项非干预的研究,但对于高效检测中末期致命性肿瘤的死亡风险具有一定的意义。对致命性风险较高的肿瘤,充分的早期诊断和早期干预是非常有必要性的。但对于相对惰性的肿瘤,过度诊断可能是不合适的。总之,平均约1年的检测窗口是合适的,可在此窗口期进行早期干预。这项研究给我们的启示是,肿瘤发生发展的某些信号可在临床发病前通过血液检测,对于致命性肿瘤、非惰性肿瘤非常有效,未来早期干预价值较高。与传统诊断技术相比,这个检测可以更早期。同时,甲基化肿瘤生物学未来还有很多探索空间。未来也非常期待通过甲基化相关检测技术为临床疾病的早诊早治提供更充分的信息。

第三项研究是国内进行的双抗ADC研究,张力教授所报道的EGFRxHER3双抗ADC在今年ASCO上大放异彩。国内有多项双抗ADC研究,我们自己也在乳腺癌领域开展张力教授牵头的BL-B01D1临床研究、其他HER2双抗ADC药物JSKN003、双配体的ADC药物CBP1008等也均有开展。张力教授这次报道的研究主要来自晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床研究结果。

在BL-B01D1临床研究主要纳入非小细胞肺癌患者,其他包括部分实体瘤如头颈癌、乳腺癌等,其中乳腺癌、妇科肿瘤等主要在我们中心开展。该研究共入组近200例患者,中位年龄56岁,评分1分的患者占比92%,脑转移患者占比18%。既往治疗线数中,≥3线患者占比50%。结果显示,中位随访时间是4.1个月,整体有效率达45.3%。不同的瘤种有效率不同,如在EGFR突变和非突变患者人群中,突变患者有效率更高,可达63.2%,DCR接近90%,数据非常惊艳。野生型有效率即DCR分别为45%和90%左右。另外经过相应的爬坡试验安全性设定后,D1、D8 2.5mg/kg的给药方式可能是安全性最佳的,得到了未来探索重要的一个方向并进行了相应的扩展。

在这项临床研究中,我们还重点关注双靶点毒性反应是否有所增加?是否超过10%?是否有更多的血液学毒性,胃肠道反应,包括腹泻、皮疹的发生等?结果显示,≥3级的不良反应主要是血液学毒性,尤其是血小板减少和贫血,未来值得重点关注。

通过这项研究得到2个非常重要的信号。第一,D1、D8 2.5mg/kg的给药方式是未来Ⅱ/Ⅲ期临床研究探索的重要剂量;第二,结果显示目标瘤种已经有部分展现,非常期待后续通过进一步探索并在多个瘤种大放异彩(非小细胞肺癌和鼻咽癌Ⅲ期临床研究正在启动中)。当然,对于药物毒副反应的控制,也需进行进一步摸索。

以上就是我们在本次会议中呈现的3项重要临床研究,涵盖3个不同的领域,其中ADC药物是会议的主题,但甲基化谱对于原发灶的相关检测及其在肿瘤早诊早治方面,也带给我们很多畅想。

 

Q2:ADC药物已在HER2阳性乳腺癌领域取得突破性进展,单抗ADC逐渐开始向双特异性抗体ADC进行技术迭代,请您简单介绍一下,双抗ADC药物的优势主要体现在哪些方面?

张剑教授:双抗ADC药物实际上是不同的靶点结合在一个抗体上面,现行的双抗药物非常多。在此基础之上,通过一定的技术连接不同Linker,也在国内外引起了重点关注。

国内相关研究,比较关注的包括百利的EGFRxHER3双抗ADC及康宁杰瑞的JSKN003等。目前关注点在于扩大靶抗原范围,减少因脱靶导致耐药等的发生。因此,双抗抗肿瘤效率可能有所增加,但不可否认的是,双抗ADC毒副反应是否会增加,后续还需进行验证。整体来讲,双抗ADC相关研究,国内和国外基本同步,甚至更靠前。因此,本次张力教授报道的ADC药物未来也充满希望,也期待未来能够在国际上崭露头角。

 

Q3:由乳腺癌破局开始,抗HER2 ADC如T-DXd已获批多个瘤种适应症,进一步拓宽了有效人群,开始进入泛瘤种时代。请您简单谈一谈,未来ADC药物拓展多个瘤种还面临哪些挑战?

张剑教授:今天所提的PanTumor02临床研究只是一个代表,还有很多其他靶点如TROP-2、Nectin 4、TF及ROR1靶点都是重点关注的靶点。未来通过泛靶点治疗可进一步将ADC药物引入肿瘤内部进行定向杀伤,真正实现“魔法子弹”功能。PanTumor02实际上就是验证了,HER2表达(无论表达高低)还在不同瘤种的有效性,尽管不同瘤种本身可能存在一定异质性,但这是无法避免的。

同样的,例如未来针对TROP-2的ADC药物可以在乳腺癌中开展,也可以在肺癌中进行,甚至可以在胰腺、胃肠道肿瘤、泌尿系肿瘤中进行相应的尝试。因此,未来在ADC时代,对于某个瘤种进行多个膜蛋白检测,选择基因表达相对较丰富的靶点应用相应的ADC药物治疗的操作也是可以达到的。

未来ADC拓展多个瘤种还会面临各种挑战。第一,ADC在瘤种拓展中,特异性是比较关注的点。尽管蛋白表达差别可能不大,但疗效可能差别较大。临床中层遇到过胰腺癌病例,虽然TROP-2高表达(近100%),但疗效非常差,当然这与胰腺癌本身间质丰富的特征一定关系,因此特异性仍是关注的重点。第二,强调伴随诊断的重要性,不同瘤种不同靶点的表达量不同。第三,ADC在多瘤种拓展时,如HER2 +/2+/3+本身诊断的敏感性、特异性及诊断的标准也需要进行相应的统一。

未来,我们针对泛瘤种结果,还需要在单个瘤种进行验证,以确定ADC在某个瘤种中的确切适应症。

 

专家简介

 张剑 教授  

复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究病房行政主任    

  肿瘤内科主任医师   

上海“医苑新星”杰青人才获得者

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会  候任主委

长江学术带乳腺联盟 YBCSG  主委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会  副召集人

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会  副主委                

国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会  副主委

乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会  副主委

上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会  副主委

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会  常委

中国康复医学会肿瘤康复专业委员会  常委

CSCO青年专家委员会  常委 

CSCO乳腺癌专家委员会  委员

中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会  委员

国家食品药品监督管理总局CDE化药临床兼职审评员

《Diseases & Research》副主编

第一/共一/通讯发表SCI论文50余篇        

 

编辑 | Joy

排版 | 梅梅

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