今天辉瑞宣布其BCMA/CD3双抗elranatamab （PF-06863135）的MagnetisMM-3 临床试验因为发生3例外周神经损伤而暂停招募患者。这个试验招募约150位使用至少三种主要疗法、包括部分使用过BCMA药物进展后的多发性骨髓瘤患者。这个试验今年二月开始，目前约100位使用了elranatamab、从该疗法受益的患者可以继续用药。一期临床中这个药物的应答率高达83%，本来这个二期试验是准备作为加速审批上市的主要根据。

BCMA蛋白在MM患者癌细胞中高表达，CD3参与激活免疫系统抵抗感染。PF-06863135是靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，其可将CD3 T细胞重新定向到表达BCMA的骨髓瘤细胞，以诱导针对靶细胞的细胞毒作用。

4月7日，CDE官网显示，辉瑞anti-BCMA/CD3双特异性抗体药物elranatamab（PF-06863135）临床试验申请已获国家药监局受理。

BCMA是MM最重要的靶点之一，也是CAR-T这个高度危险疗法第二个有上市产品的靶点。最近FDA批准了葛兰素从新基收购、与蓝鸟共同开发的Abecma（通用名Cilta-cel、曾用名BB2121）,中国企业传奇与强生合作开发的类似产品也有望近期上市。Allogene的异体BCMA CAR-T疗法ALLO-715最近刚刚获得了FDA一个新的激励机制RMAT（再生药物高级疗法）地位，据说兼顾快速通道和突破性药物优势。除了CAR-T，葛兰素、辉瑞、艾博维、安进、再生元、强生等大药厂也有BCMA各类产品在临床开发阶段。

100%的B细胞表达BCMA，所以这是一个可能疗效比较彻底的B细胞肿瘤靶点。除了CD19，BCMA是仅有的另一个可以忍受CAR-T轰炸的靶点。但是即使B细胞可耐受大规模杀伤，CAR-T疗法还是风险很大。相对温和的ADC、CD3双抗不仅理论上要更安全一点，而且生产配送也更方便。但是这个安全性优势基本上是理论上的，因为ADC和CD3也都有自己阴暗的一面。如葛兰素的Blenrep不仅疗效略差、而且临床试验中40%患者出现3级以上眼毒性，ADC的眼毒性似乎是个与靶向抗原无关的特有毒性。AZN最近也终止了类似药物MEDI2228。

CD3是T细胞表面TCR复合物的组份受体之一，CD3 engager 一端与肿瘤特异抗原结合、一端与CD3受体结合，理论上可以改变T细胞组织分布、在肿瘤组织富集。这个思路与小分子的PROTAC一样，都是通过双功能分子改变生物分子空间关系、制造天然不存在的功能或放大天然较弱的功能。但是新功能如果出现在不该出现的地方危险可能比细胞毒进入不该进入的细胞还大。

去年12月7日，辉瑞公布了PF-06863135治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的I期临床研究（NCT03269136）安全性和有效性数据。

该研究评估了皮下注射PF-06863135的安全性和耐受性，共入组了30例复发/难治性MM患者。接受每周215~1000 μg/kg有效剂量的20例患者总缓解率（ORR）为80％，其中6例患者达到严格完全缓解或完全缓解，3例患者达到很好的部分缓解，另6例患者达到部分缓解。最高剂量组（1,000μg/kg）ORR为83％（5/6例）。

在剂量递增期间，经评估的任何剂量水平（每周80~1000μg/kg）均未观察到剂量限制性毒性。73.3％患者报道发生细胞因子释放综合征（CRS），仅限为1级（56.7％）和2级（16.7％）。10％以上患者发生3级或以上不良事件（AEs），包括淋巴细胞减少（53.3％）、中性粒细胞减少（26.7％）、血小板减少（16.7％）和贫血（16.7％）。

2021年2月17日，辉瑞宣布已完成针对复发难治性MM患者开展的II期 MagnetisMM-3研究首例受试者给药。

同靶点药物中，在国内已申报临床的产品有安进/百济神州的AMG 701、强生的Teclistamab、山东新时代的重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体。

另外，2021年4月1日,CDE官网显示,强生BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab注射液临床试验申请(受理号:JXSL2101002/3)获CDE受理。