二甲双胍是治疗糖尿病的“明星”药物；但二甲双胍的“野心”还不止于此。

除了经典降糖药的角色，二甲双胍在其他疾病领域的潜在健康功效也始终受到关注。目前已有大量研究先后证实二甲双胍可有效预防病治疗肺癌、乳腺癌、肾癌等多种恶性肿瘤疾病，因此被科学家冠以“抗癌卫士”称号。

在肥胖和2型糖尿病（T2DM）流行的情况下，糖尿病及其治疗与乳腺癌（BC）风险的关系已受到越来越多的关注。鉴于T2DM患者往往合并有许多代谢紊乱（如高胰岛素血症、血糖异常、血脂异常、炎症）可能影响癌症的发生发展，目前有两项荟萃分析已经确定了T2DM会增加20%总体BC风险，而反过来，BC也会增加27%T2DM风险。

二甲双胍通常作为T2DM的一线治疗药物，可通过降低循环中的胰岛素水平，导致通过PI3K和ras途径的信号传递减少，或者直接通过对线粒体中的复合体I的作用，导致LKB1介导的AMPK的激活和下游的mTOR的抑制来降低BC风险。同时，二甲双胍还可能影响rag GTPases、癌症干细胞和肿瘤微环境，并可能对三阴性BC（TNBC）产生最大的抗癌作用。

为了更好的说明二甲双胍在降低BC风险中的证据，来自加拿大西安大略大学的专家开展了一项大型的前瞻性队列研究。研究人员纳入了44541名没有患过BC的妇女进行了随访，这些妇女的姐妹或同父异母的姐妹被诊断为BC。相关结果发表在最新的《肿瘤病学年鉴》Annals of Oncology杂志上。

经过8.6年的中位随访，最终2678名参与者被确诊为BC，3227名T2DM和2389名新发T2DM。其中，61%的参与者曾接受二甲双胍治疗。总的来说，有无确诊T2DM对BC风险没有相关性（HR=0.99，95% CI，0.87-1.13）。

但与未患T2DM的患者相比，服用二甲双胍的T2DM女性罹患雌激素受体（ER）阳性乳腺癌风险降低14%（HR=0.86）、ER阴性乳腺癌风险增加25%（HR=1.25）和TNBC风险则增加74%（HR=1.74）。此外，长期服用二甲双胍（≥10年）ER阳性乳腺癌风险降低38%，趋势更加显著。

二甲双胍降低BC可能的机制

值得一提的是，ER阳性BC是最常见的乳腺癌类型。最近的其他研究也报道了T2DM与BC亚型风险的关系。例如在护士健康研究中，T2DM会增加22%ER阳性 BC的风险（HR 1.22，95% CI，1.01-1.47），但对ER阴性 BC则无影响（HR 1.13，95% CI，0.79-1.62）。

研究人员解释道，目前还不能确定二甲双胍与TNBC风险增加之间的关系是否有偶然性和/或未控制的偏倚和混杂所影响。

综上，该研究表明，2型糖尿病女性服用二甲双胍可有助于降低ER阳性乳腺癌的发生风险。

 

参考文献:

Lohmann AE, Goodwin PJ. Diabetes, metformin and breast cancer: a tangled web. Ann Oncol. 2021 Mar;32(3):285-286. doi: 10.1016/j.annonc.2020.12.014.