雄激素受体(AR)信号抑制剂(ARSIs)，包括醋酸阿比特龙(AA)、恩杂鲁胺（enzalutamide）、apalutamide和darolutamide，可以改善男性转移性去势敏感前列腺癌(CSPC)和去势耐受前列腺癌(CRPC)的生存期。然而，大约5%-10%的患者将对ARSI治疗产生原发耐药性，并且大多数初始应答者将在1-3年内产生耐药性。多样化的耐药机制包括AR通路的结构性激活，由AR基因组结构改变、AR剪接变异(AR vs)的表达、AR依赖的丧失和神经内分泌前列腺癌的可塑性驱动。了解这些耐药机制有组于优化治疗。因此，国外学者采用一种新的液体活检技术从循环肿瘤细胞(CTCs)中收集mRNA，以检测AR- vs、AR靶点和神经内分泌前列腺癌（NEPC）标志物的表达，从而研究其在临床预后的作用。相关成果发表在Journal of Clinical Oncology杂志上。

其中99例患者作为实验集，2项前瞻性II期临床研究的患者作为验证集(NCT01942837 [N=21] 和NCT02025010 [N =27])。包括CSPC (28%), CRPC (67%),和NEPC (6%)。根据CTC中AR等相关基因表达鉴别为两组显著的数据集（Cluster 1和2）。Cluster1(C1)的特征是AR调节的基因表达减少或缺失。C1包括所有组织学诊断为NEPC的患者。相反，Cluster2 (C2)在AR转录靶点高表达的患者中富集，表明AR转录活性增加。与AR活性增加相一致，C2组患者的血清PSA水平(中位数216 ng/mL)高于第1组患者(中位数11.22 ng/mL, P<0.0001)。

              C1和C2的特征

C2和C1组患者的中位OS分别为8.6个月(95% CI, 2.6 to 12.6) (n=26) 和 22.4个月 (95% CI, 12.5 to 34.9) (n =73) (P <0 .01, [HR]=3.45，95%CI，1.91 to 6.21)。AR-V+患者 (AR-V7 和AR-V9)和AR-V-患者 的中位OS为8.6个月(95% CI, 3.9 to 14.6) (n=24)和19.1 (95% CI, 12.3 to 30) (n=75) for AR-V– (P <0.01, HR=2.49,95%CI 1.39 to 4.47)。

             OS

在多变量分析(MVA)中，在调整患者年龄、CRPC与CSPC、NEPC与CSPC、PSA、内脏转移和AR-状态后，C2是较短的OS独立预后因素。CRPC和NEPC是其他变量中跟OS有关的独立预后因素。

            预后因素

两项临床研究共48例患者作为验证集，其中10例患者被鉴定为Cluster2 (C2)。C2和C1组的中位OS分别15.2个月 [95% CI, 4.4 to未达到 (NR)]和未达到（P<0.01; HR=8.43，95%CI 2.74 to 25.92）。C2组患者较C1组患者的前列腺特异性抗原无进展生存期（PSA-PFS）明显缩短（3.6个月 [95% CI, 1.7 to NR] v 12个月[95% CI, 5.6 to 14]; P<0.01，HR=4.64 [1.53 to14.11]）。同样C2组患者的影像学无进展生存期（rPFS）较短(2.7个月 [95% CI, 1 to NR] v 40.6个月[95% CI, 11 to NR]; P<0.01; HR=5.63 [1.82 to 17.41])。

             验证集评估C1和C2的预后

综上，研究证明，液体活检对肿瘤循环细胞（CTCs）中检测到的转录谱可以作为转移性前列腺癌患者中AR-V7以外的独立预后标志物，并可用于识别多种ARSI耐药机制的出现。目前正在其他前瞻性试验中对此进行研究。

原始出处：

Sperger JM, Emamekhoo H, McKay RR, et al. Prospective Evaluation of Clinical Outcomes Using a Multiplex Liquid Biopsy Targeting Diverse Resistance Mechanisms in Metastatic Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2021 Jul 1:JCO2100169. doi: 10.1200/JCO.21.00169. Epub ahead of print. PMID: 34197212.