阿尔茨海默病是美国第六大死因，它是一种神经退行性疾病，导致神经元不可逆的破坏、造成认知功能和记忆的丧失。随着时间的推移，患者会发展成严重痴呆症，失去独立性，并导致死亡。不幸的是，选择治疗的药物非常有限，以前批准的少数药物只改善症状，不能改变疾病的发展。毋庸置疑，阿尔茨海默病人有大量的医疗需求没有得到满足。

2021年6月7日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了阿杜那单抗（Aduhelm），这是20年来第一个治疗阿尔茨海默病的新药物。7月13日，JAMA子刊刊登了Aduhelm新药获批之后，FDA给出的解释。

Billy Dunn et al. Approval of Aducanumab for Alzheimer Disease—the FDA’s Perspective.jama internal medicine.doi:10.1001/jamainternmed.2021.4607

Aduhelm是一种单克隆抗体（单抗），它可以与AD患者大脑中β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积进行结合，然后激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑,每月以静脉注射方式给药。有3项临床研究证明了该药有效性：研究103（NCT01677572）、研究301（NCT02477800）和研究302（NCT02484547）。NCT01677572是一项早期随机队列双盲研究，纳入197名参与者，评估的剂量高达10mg/kg，每4周给药一次。结果显示，Aβ斑块有较明显的剂量依赖性和时间依赖性减弱。

另外2项研究（301和302）是随机双盲安慰剂对照的的3期研究，分别包括1647和1638名参与者。这些研究提供了相互矛盾的结果。302号研究显示，在高剂量（现在的批准剂量为滴定后的10mg/kg）下，临床痴呆症评级和其他3个次要终点有明显改善。

加速审批的原因是在审批时对药物的最终临床效益仍不确定性的情况下，尽早提供治疗严重疾病的药物。加速批准需满足4个要求：

(1)该药物必须用于治疗医疗需求未得到满足的严重疾病；

(2)与现有疗法相比，该药物有望提供有意义的临床优势；

(3)必须显示该药物对替代性终点的影响；替代终点作为衡量临床结局、减少临床观察时间的有效指标，开始广泛应用于新药临床试验设计，也逐渐为FDA审评新药广泛接受。

(4)有合理的可能性预测该药物的临床效益。当FDA在加速审批下，批准一种药物时，它认识到在临床效益方面存在的不确定性，可能需要进一步的试验来验证该药物的有效性。关于Aduhelm，FDA已经要求进行其他试验。

Aduhelm符合上述条件。首先，阿尔茨海默病是一种严重的疾病，仅有的对症治疗方法还没有被证明能够延缓认知或记忆功能的丧失。第二，该药物通过一个关键的潜在病理过程，即大脑中的Aβ斑块的积累，有望提供比现有疗法更有意义的益处。第三，在3期试验和早期临床试验中，Aduhelm令人信服地减少了Aβ斑块。在Aduhelm治疗中，Aβ的减少和临床痴呆症评级的改善之间存在着普遍一致的联系。

该药物的主要风险是在接受Aduhelm治疗的患者中，Aβ相关影像异常的发生率增加。在3期研究（301和302）的汇总安全性分析中，41%接受Aduhelm的患者和10%的接受安慰剂的患者发生了上述情况。

在磁共振成像中，大脑淀粉样蛋白异常可以观察到水肿或血色素沉积（微出血和血色素沉着的迹象），通常（76%）没有症状。当症状发生时，它们很少（0.3%）被报告为严重的不良反应事件。无症状和有症状的淀粉样蛋白异常在很大比例的患者中都得到了解决。Aduhelm的安全性得到了良好的解释，并不影响批准。

由于Aduhelm的临床效益仍有不确定性，作为加速批准的一个项目，Biogen 公司被要求验证药物效益。由于这个项目需要观察阿尔茨海默病患者中的临床终点的变化，因此，这个项目正在计划进行更长时间的随机临床试验。

在权衡Aduhelm的好处和风险时，考虑到阿尔茨海默病会导致不可逆转的记忆、认知和日常活动能力的丧失。在听证会上，FDA听取了患者及其家属该疾病所造成的伤害，以及他们对治疗的渴望。许多家属或患者明确表示，他们愿意接受在临床获益方面的一些不确定性，以换取更早获得潜在有效药物，这也是加速审批的前提和意图。如果延迟批准，这些患者在这段时间内的脑功能损失，可能不会再恢复了。

原文出处：

Billy Dunn et al. Approval of Aducanumab for Alzheimer Disease—the FDA’s Perspective.jama internal medicine.doi:10.1001/jamainternmed.2021.4607