高迁移率 A 组 (HMGA) 蛋白家族由三种非组蛋白染色质重塑蛋白组成，HMGA1a 和 HMGA1b 由同一基因通过可变剪接产生，HMGA2 由同音基因编码。它们充当结构转录因子，主要在胚胎发育过程中发挥生理作用，在胚胎发育过程中它们被强烈表达，而它们在正常成人组织中的表达很低或不存在。然而，HMGA 在实验性和人类恶性肿瘤中以高水平表达。

事实上，虽然 HMGA 蛋白本身缺乏转录活性，但它们在富含 AT 的序列处结合 DNA 的小沟，并且与转录机制相互作用，能够修改染色质模型，从而调节几个基因的表达。HMGA 蛋白已深入参与胚胎发生过程，大量研究指出其在人类癌症中的关键作用。

在这里，国外一专家团队回顾了关于 HMGA 蛋白在人类血液系统恶性肿瘤中的作用的研究：它们在大多数情况下过表达，并且它们的表达与存活率降低相关。在某些情况下，例如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病，HMGA2 基因重排也有描述。

 

 

图1：高迁移率 A 组蛋白参与人类癌症的主要分子机制

图2：高迁移率 A 组蛋白在髓系和淋巴系肿瘤中的作用

图3：HMGA1 能够结合 Zeste Homolog 2 启动子区域的增强子并上调其在人类淋巴瘤中的表达水平

 

大量研究证实，抑制HMGA蛋白表达和/或功能对肿瘤细胞的增殖和转移能力具有不利影响。作者表示未来几年的重点将是利用所有这些数据来发现新的治疗方法以帮助受 HMGA1 过表达肿瘤影响的患者。

值得注意的是，基于 HMGA 的疗法可能具有广泛的应用范围，可用于治疗过度表达这些蛋白质的不同来源的血液系统恶性肿瘤和癌症。基于抑制 HMGA 蛋白的癌症疗法的开发已成为多项研究的主题。据报道，已经用于治疗人类卵巢癌的曲贝替定，通过其损害 HMGA 蛋白功能的能力，对肿瘤细胞发挥其细胞毒性。然而，曲贝替定对 HMGA 阳性癌症患者的抗肿瘤作用必须通过进一步的研究来更好地评估。

此外，目前已经鉴定了几种能够靶向 HMGA 基因的 miRNA，还可考虑对受血液系统恶性肿瘤影响的患者进行 miRNA 治疗。

 

原始出处：

De Martino, M, Esposito, F, Fusco, A. Critical role of the high mobility group A proteins in hematological malignancies. Hematol Oncol. 2021; 1- 9. doi:10.1002/hon.2934