首个超8千万人研究:惊心!糖尿病女性后代先天性畸形风险飙升!最高可达18倍!

时间:2022-02-05 21:07:33   热度:37.1℃   作者:网络

目前,全球育龄妇女糖尿病患病率正在增加。糖尿病宫内环境可引起胎盘功能障碍和激素改变,可导致糖尿病妇女的后代各种先天性异常(CAs)。值得注意的是,几十年来,妊娠前糖尿病(PGDM,包括1型和2型糖尿病)一直被认为是先天性心脏缺陷(CHDs)的危险因素。然而,在目前的研究中,关于母体PGDM与神经、消化、泌尿生殖系统和肌肉骨骼系统的特定类型CHD和其他CA的风险之间的关系存在争议。因此,需要进一步的研究来厘清这种风险。

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期最常见的并发症之一,其发生率可达9%-26%。与PGDM相似,GDM对母亲和婴儿在怀孕、分娩期间及以后的健康结果也有相当大的影响。最近,越来越多的研究集中在评估GDM女性所生后代的特定类型CAs的风险。器官发生的早期是器官发育的重要时期,发生在妊娠的第三至第八周。然而,与GDM相关的高血糖发生在这个器官发生的关键早期窗口之后。因此,关于GDM与后代中特定类型CAs的风险之间是否存在关联的问题仍然存在。

以往的meta分析主要集中在母亲糖尿病与后代冠心病之间的关系,而对母亲糖尿病对其他特定类型CAs的影响知之甚少。此外,来自超过3600万例出生人口研究的新数据,为糖尿病女性后代患冠心病的风险提供了可靠的估计。这大量的数据也可以用来探索母亲糖尿病和其他类型的CAs之间的关系。目前,关于母体糖尿病(妊娠前或妊娠期)与后代类型特异性CAs之间关系的基于人群的研究的定量总结是缺乏的。需要对与孕产妇糖尿病相关的特定CAs的风险进行全面评估,以便为患者提供咨询,并达到公共卫生目的。此外,考虑到病因、治疗和预后的多样性,根据产妇糖尿病的不同类型提供估计是至关重要的。

本研究进行了详细的系统评价和大规模的荟萃分析,以总结和量化现有的基于人群的糖尿病女性后代特异性CA数据。此外,我们研究了特定类型的母体糖尿病(即妊娠前或妊娠)与后代CA风险增加相关的程度。

本研究最终从1990年到2021年发表的59项基于人群的研究,纳入符合标准的80,437,056名受试者。

其中,2 407 862名(3.0%)妇女患有PGDM,2 353 205名(2.9%)妇女患有GDM;观察到879,156例总CA和350,051例CHD。在纳入的59项研究中,有27项研究来自欧洲地区(英国[26-30]、芬兰[31,32]、瑞典[10,33-37]、丹麦[10,28,35,38,39]、挪威[6,28,40,41]、匈牙利[7,42-45]、德国[28,46]、荷兰[28]、比利时[28]、威尔士[28,30]、爱尔兰[28,30]、瑞士[28]、法国[28,47]、意大利[28,48,49]、西班牙[28]、葡萄牙[28]和马耳他[28]),25项来自北美/南美的研究(美国[4,5,11,12,14]),50-57],加拿大[50,58-68]和巴西[69]),以及来自亚太地区的7项研究(中国[70-72],俄罗斯[73],澳大利亚[74]和卡塔尔[75,76])。表 1总结了纳入研究的特征。

1、后代PGDM/GDM暴露和整体 CA

我们首先探索了母亲糖尿病与后代的总体CA(不包括CHDs)之间是否存在关联。19项研究调查了后代中母体PGDM与总CA之间的关系[4,11,12,27,29,38,44,46,49,56,58,61-63,65,67,70,74,76],15项研究调查了后代中母体GDM与总CA之间的关系[4,11,12,33,39,44,48,56,58,61,62,65,67,69,76]。我们的研究结果表明,母体PGDM与后代的总体CA相关(RR = 1.99,95%CI 1.82至2.17,I2= 90.0%, P < 0.001;图2),没有发表偏倚的证据(Begg's P = 0.88, Egger's P = 0.30;图 E 在 S1 图)。在1型糖尿病女性(RR = 2.03,95%CI 1.66至2.48,I2= 82.5%,P <0.001;S1中的图K1图)和GDM女性(RR = 1.18,95%CI 1.13至1.23,I2= 76.0%, P < 0.001;图3)的后代中都观察到总体CA的类似相关性,没有发表偏倚的证据(Begg's P = 0.39, Egger's P = 0.32;S1 中的图 F 图)。然而,2型糖尿病女性后代的总体CA风险没有统计学意义的相关性(RR = 1.31,95%CI 0.80 - 2.15,I2= 98.2%,P <0.001;图 L1 中的图 L1 图)。

2、暴露于PGDM和后代CHD

共有18项研究报告了后代中母体PGDM与CHDs之间的关系[4,6,10-12,28-30,38,44,47,49,52,54,56,63,68,74]。我们的结果表明,PGDM女性后代的CHDs风险有统计学意义增加(RR = 3.46,95%CI 2.77至4.32,I2= 98.2%, P < 0.001;图4),没有发表偏倚的证据(Begg's P = 0.60, Egger's P = 0.85;图 E 在 S1 图)。同样,母体1型和2型糖尿病与后代冠心病风险增加有关(1型:RR = 3.75,95%CI 1.86至7.57,I2= 99.1%,P<0.001;图 K2 在 S1 图;2 型:RR = 3.15,95% CI 1.72 至 5.78,I2= 93.6%,P <0.001;图 J2 在 S1 图)。值得注意的是,我们发现,在本研究中,母亲PGDM与本研究中可检测的所有特定类型的CHDs的风险增加有关。特定类型CHDRR范围为2.23(对于左心发育不良,95%CI 1.07至4.64,I2= 64.0%,P = 0.040)至12.16(动脉干,95% CI 7.52至19.68,I2= 0%, P = 0.866) (表 2;图 G1–G18 在 S1 图)。

3、暴露于 GDM 和后代CHD

11项研究探讨了GDM与后代CHD之间的关系[4,6,11,12,38,44,47,51,52,56,72]。我们的研究结果表明,孕产妇 GDM 与 CHD 相关(RR = 1.50,95% CI 1.38 - 1.64,I2= 81.2%, P < 0.001;图5),没有发表偏倚的证据(Begg's P = 0.837, Egger's P = 0.885;S1 中的图 F 图)。关于特定类型的冠心病,我们发现GDM女性的后代患内脏异位(RR = 5.70,95%CI 1.09至29.92,I2= 85.7%,P = 0.008),法洛四联症(RR = 1.41,95%CI 1.20至1.66,I2= 0%,P = 0.600),左心室流出道缺损(RR = 1.67,95% CI 1.15至2.41,I2= 50.0%,P = 0.112),主动脉缩窄(RR = 1.50,95%CI 1.23至1.83,I2= 35.4%,P = 0.213),右心室流出道缺损(RR = 1.25,95% CI 1.03 - 1.53,I2= 0%,P = 0.739),室间隔缺损(RR = 1.31,95% CI 1.24 - 1.38,I2= 0%,P = 0.960)和房间隔缺损(RR = 1.45,95% CI 1.40至1.50,I2= 0%, P = 0.426) 的风险增加(表 2;图 I1–I15 在 S1 图)。

4、暴露于PGDM和后代其他类型特异性CA

我们检查了母体PGDM与后代中其他类型特异性CA之间的关联。我们的研究结果表明,PGDM女性的后代患神经系统CA(RR = 2.54,95%CI 1.73至3.73,I2= 94.8%,P <0.001);眼睛、耳朵、面部和颈部(RR = 3.14,95% CI 2.90 至 3.39,I2= 0%, P = 0.444);消化系统(RR = 2.02,95% CI 1.24 至 3.28,I2= 92.3%,P <0.001);泌尿生殖系统(RR = 1.73,95% CI 1.35 - 2.21,I2= 89.2%,P <0.001)、肌肉骨骼系统(RR = 1.98,95% CI 1.45 至 2.72,I2= 94.4%,P < 0.001),以及多发性(RR = 3.06,95%CI 2.36至3.96,I2= 39.6%,P = 0.158)CA的风险增加在16种特定CA类型中,有14种具有统计学意义。相应的RR范围为1.57(对于尿道下裂,95%CI 1.22至2.02,I2= 74.1%,P < 0.001)至18.18(前脑无裂畸形,95% CI 4.03至82.06,I2= 66.3%,P = 0.085) (表 3;图 H1–H25 在 S1 图)。

5、暴露于 GDM 和后代其他类型特异性 CA

孕产妇 GDM 与后代眼部、耳朵、面部和颈部(RR = 1.15,95% CI 1.09 - 1.22,I2= 0%, P = 0.355)和肌肉骨骼系统(RR = 1.18,95% CI 1.15 - 1.22,I2= 0%,P = 0.424) CA 风险增加相关。此外,母体 GDM 还导致后代中特定类型 CA 的风险增加,包括脑积水(RR = 1.34,95% CI 1.16 - 1.54,I2= 0%, P = 0.960),前脑无裂畸形(RR = 1.87,95% CI 1.09 至 3.22,I2= 0%, P = 0.558),唇裂伴或不伴腭裂(RR = 1.26,95% CI 1.19 - 1.34,I2= 0%, P = 0.547),膈疝(RR = 1.21,95% CI 1.08 - 1.37,I2= 0%, P = 0.779),脐突出(RR = 1.21,95% CI 1.05 至 1.40,I2= 0%,P = 0.743)和尿道下裂(RR = 1.29,95% CI 1.16 - 1.44,I2= 45.9%,P = 0.100) (表 3;图 J1–J22 在 S1 图)。

6、亚组、元回归和敏感性分析

敏感性分析评估了每次分析中一次省略1项研究的效果。在敏感性分析中,我们观察到,排除Billionnet et al.[47]的研究后,GDM母亲的后代CHDs结果中I2高值(81.2%)降至55.0%的中等I2值。尽管风险关联增加在各种情景中仍然很强,但一些中度至显著的异质性仍然存在,在敏感性分析中无法减少。为了探讨异质性的来源,我们在预定义的研究地点、入学年份、研究样本量和混杂因素调整子组中进行了亚组和元回归分析(表44和表5)。在大多数亚组分析中,与孕产妇糖尿病相关的总体CA/CHD风险增加的结果始终如一。亚组分析结果表明,研究样本量、人口区域、入组年份和混杂因素调整的差异是异质性的主要来源。我们观察到,在GDM母亲的后代的CHDs结果中观察到的81.2%的高I2值,经过 种族/民族、体重指数、教育、吸烟/饮酒、胎次和妊娠并发症的异质性调整后,降低到无(I2= 0%) 或低 (I2= 47.7%)(表5)。此外,meta回归分析结果显示,PGDM与GDM中CA/CHDs的RR有统计学意义差异(所有P元回归< 0.001)(图6)。

本研究是对超过8000万参与者的基于人群的研究的首次全面系统综述和荟萃分析,显示妊娠前或妊娠糖尿病妇女后代中特定型CA(尤其是冠心病)的风险增加。研究结果表明,在45个类别中,有38个类别的母体PGDM与后代中CA风险的显着增加有关,而母体GDM与45个类别中16个类别中CA风险的小幅但显着增加有关。

荟萃分析显示,对于PGDM(对于总CA,相对风险[RR]= 1.99,95%CI 1.82至2.17,P <0.001;对于CHD,RR = 3.46,95%CI 2.77至4.32,P <0.001)或GDM(对于总体CA,RR = 1.18,95%CI 1.13至1.23,P <0.001;对于CHD, RR = 1.50,95% CI 1.38 至 1.64,P < 0.001)所生子女的总体CAs/ CHd风险增加。meta回归分析结果显示,PGDM与GDM中CA/CHDs的RR差异显著(均P<0.001)。在23个CA类别(不包括CHD相关类别)中,母体PGDM与后代21个类别CA的风险显着增加有关;相应的RR范围从1.57(尿道下裂,95%CI 1.22至2.02)至18.18(对于前脑无裂畸形,95%CI 4.03至82.06)。孕产妇GDM与9类CA风险的小幅但显着增加有关;相应的RR范围从1.14(肢体减少,95%CI 1.06至1.23)至5.70(内脏异位,95%CI 1.09至29.92)。PGDM女性后代中总体CA/CHDs的相应RR高于GDM女性后代的RR,95%CI中没有重叠。

在本研究中,我们观察到患有糖尿病的女性后代的CA发生率增加,并注意到PGDM和GDM之间的差异。考虑到近几十年来孕产妇糖尿病患病率的大幅上升,预计这种患病率将继续增加,全世界的怀孕数量以及与后代CA相关的重大个人和全球负担,筛查孕妇糖尿病可能有助于更好地控制血糖,并可能识别有CA风险的后代。

 

原文来源:

Tie-Ning Zhang, et al. Risks of specific congenital anomalies in offspring of women with diabetes: A systematic review and meta-analysis of population-based studies including over 80 million births. 

PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003900 February 1, 2022

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