肺动脉高压（PH）是一种癌样增殖性疾病，目前尚无根治性治疗方案。肺动脉内皮细胞功能障碍在 PH 中起关键作用。内皮功能障碍是由慢性缺氧、炎症、剪切应力和其他过程触发的。 尽管细胞暴露在持续和有害的环境压力下，但具有更强增殖能力的抗凋亡肺动脉内皮细胞（PAECs）逐渐出现，相邻的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）逐渐转变为更具增殖性的状态，导致 增殖性丛状病变。DKK1 (Dickkopf 1) 是一种分泌性糖蛋白，对肿瘤细胞具有增殖作用。在本研究中，我们旨在确定 DKK1 在 PH 发展中的作用和潜在机制，但仍不清楚。

方法与结果：

我们发现从PH患者、缺氧诱导的PH小鼠和在缺氧条件下培养的人肺动脉内皮细胞获得的血清和肺组织中，内皮DKK1表达上调。

内皮特异性 DKK1 敲除 (DKK1) 小鼠显著改善了缺氧+Sugen5416 和缺氧诱导的 PH。

更重要的是，中和抗 DKK1 抗体治疗显著减弱了已建立的缺氧+Sugen5416 PH。

对照和 DKK1 敲低人肺动脉内皮细胞的蛋白质组分析结果确定了一种显著差异表达的蛋白质 SHMT2（丝氨酸羟甲基转移酶 2），它是单碳代谢中的关键代谢酶，是一种新的 DKK1 靶标。

在低氧条件下培养的人肺动脉内皮细胞中的 DKK1 敲低降低了细胞 NADPH/NADP+ 比率，增加了活性氧水平和线粒体 DNA 损伤程度，并抑制了线粒体膜超极化。

在这种改变的氧化还原防御和线粒体紊乱的背景下，DKK1 在内皮细胞中诱导增殖和抗凋亡表型。此外，我们证实 DKK1 通过 AKT-Sp1（特异性蛋白 1）信号轴调节 SHMT2 转录。

研究结论：

本研究数据为 DKK1、氧化还原防御、线粒体疾病和 PH 之间的关联提供了强有力的证据和分子解释，并揭示了 PH 治疗的新靶点。

本研究的创新点？

DKK1 (dickkopf 1) 表达在肺动脉高压 (PH) 的体外和体内模型的肺动脉内皮细胞中上调。 DKK1 (DKK1ECKO) 的内皮特异性缺失改善了缺氧+Sugen5416 和缺氧诱导的PH 和针对DKK1 的中和抗体改善了已建立的缺氧+Sugen5416 PH。 DKK1 通过维持氧化还原稳态促进人肺动脉内皮细胞增殖并抑制细胞凋亡，这取决于其对 SHMT2（丝氨酸羟甲基转移酶 2）的影响。

本研究的临床/病理生理学意义？

PH是一种癌症样增殖性疾病。与在癌症中观察到的相似的代谢变化已在肺血管重塑中得到报道。本研究阐明了 DKK1 在内皮细胞中的增殖和抗凋亡作用的新机制。
目前的研究为 DKK1 在 PH 发病机制中的作用提供了强有力的证据和分子解释。未来，靶向 DKK1 可能是一种有前途的 PH 治疗策略。

 

参考文献：

Wang Q, Tian J, Li X, Liu X, Zheng T, Zhao Y, Li X, Zhong H, Liu D, Zhang W, Zhang M, Li M, Zhang M. Upregulation of Endothelial DKK1 (Dickkopf 1) Promotes the Development of Pulmonary Hypertension Through the Sp1 (Specificity Protein 1)/SHMT2 (Serine Hydroxymethyltransferase 2) Pathway. Hypertension. 2022 Mar 7:HYPERTENSIONAHA12118672. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.18672. Epub ahead of print. PMID: 35249365.