2022年10月13日，Editas Medicine公布了其体内基因编辑疗法EDIT-103用于治疗视紫红质（RHO）介导的常染色体显性视网膜色素变性(RHO-adRP)的临床前数据。

RHO-adRP是一种罕见单基因孤儿病，其特征是进行性和严重的视力丧失导致失明。大约30%的adRP是由RHO基因突变引起的。研究已表明，RHO中超过150种突变会引起adRP，由于突变RHO能产生对感光细胞有害的蛋白质，因此研究人员已经确定最佳策略是消除突变蛋白。目前还没有获批疗法来治疗这种遗传性视网膜孤儿病。

EDIT-103是一种不依赖于突变的基于CRISPR/Cas9的基因编辑疗法，使用双AAV5载体递送来敲除和替换(KO&R)视紫红质基因中的突变以保持感光器功能，可通过视网膜下注射给药。该疗法有望解决150多种可导致RHO adRP病的RHO功能获得型的突变，而此次公布的数据证实了其在治愈RHO-adRP疾病的潜力。

数据显示，在人类视网膜体外移植物上，EDIT-103表现出了高度特异性的编辑效率，转导后没有观察到脱靶编辑；

在mRhohRHO/+小鼠模型中，EDIT-103实现了快速的基因编辑，在第6周时就达到最高水平并到研究结束（第13周）一直保持稳定的编辑水平；

此外，在非人类灵长动物中，EDIT-103显示出近100% 的敲除内源性RHO的能力。在视网膜下注射的治疗区域，其替代RHO基因产生的蛋白质水平达到正常RHO基因产生蛋白质的30%以上；并且与只注射KO(敲除)的对照组眼相比，在注射了EDIT-103药物 (敲除加修复)的眼睛中，在外段显示出恢复了RHO蛋白表达以及正常感光器结构和功能的保留。

值得一提的是，作为一家领先的基因组编辑公司，Editas的布局并不局限于体内编辑疗法的开发，其基于该公司CRISPR编辑平台已在体内基因编辑疗法、体外基因编辑疗法和细胞治疗建立了一系列的研发管线。

▲ 研发管线  图片来源：Editas官网

体内基因编辑疗法主要针对眼科疾病的治疗，进展最快的是用于治疗先天性黑蒙10型（LCA10）的EDIT-101，其他几项尚处于临床前阶段。

EDIT-101是一种CRISPR/Cas9基因编辑药物，它将编码Cas9的基因和两个指导RNA（gRNA）装载进AAV5病毒载体，然后通过视网膜下注射直接注射到患者感光细胞附近，将基因编辑系统递送到感光细胞中。当感光细胞表达基因编辑系统时，gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上致病的IVS26突变，从而改善感光细胞功能，为患者带来临床益处。EDIT-101已获得美国FDA的罕见儿科疾病和孤儿药称号，以及欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药称号。

EDIT-101 图片来源：Editas官网

而体外基因编辑疗法则开发了针对严重镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血（TDT）的EDIT-301疗法。该疗法已在今年7月底完成了SCD的首位患者给药。本次给药是Editas专有的CRISPR基因编辑的新型Cas酶AsCas12a首次在临床试验中用于编辑人体细胞，并且公司预计将在年底前宣布临床试验数据的顶线结果。此外，EDIT-301用于治疗另一适应症输血依赖型β-地中海贫血的临床I/II期试验(EDITHAL)也正在准备中，旨在检验EDIT-301的安全性、耐受性与初步疗效，并预计在今年进行第一位病患给药。

▲ 研发管线  图片来源：Editas官网

此外，Editas在细胞疗法方面也建立了针对肿瘤的3条管线，包括EDIT-202、αβT细胞疗法、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的NK疗法，目前均处在临床前阶段。

▲ 研发管线  图片来源：Editas官网

结语

自2012年CRISPR/Cas9 进入大众视野，到现在该技术的应用领域不断扩宽。其不仅可用于表达调控和基因功能的研究、细胞动物模型的构建、癌基因和药物靶点的筛选，在基因治疗中更是具有巨大的发展前景，为单基因遗传病、眼科疾病、艾滋病以及癌症等疾病提供了新的治疗方法。尤其是在不久的将来，我们或将迎来第一款CRISPR药物（CTX001）获批上市，这将是基因编辑领域的里程碑式进展。同时，这也将进一步推动该技术的临床转化和应用。

虽然CRISPR技术还存在脱靶毒性、DNA损伤毒性等方面的考量，但研究人员在不断推进技术革新以及优化递送技术，相信将来这些问题将会被逐击破，为患者带来更加安全、更加高效的疗法。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/editas-medicine-presents-preclinical-data-on-edit-103-for-rhodopsin-associated-autosomal-dominant-retinitis-pigmentosa-at-the-european-society-of-gene-and-cell-therapy-annual-meeting/