通讯作者：胡清华教授，现任卫生部呼吸系疾病重点实验室副主任，华中科技大学同济医学院病理生理学系教授，主要研究领域是呼吸循环病理生理学。

众所周知，他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂）是一种多效性药物，其作用远远超出了内源性降胆固醇或降脂能力。他汀类药物可减少下游类异戊二烯代谢物的合成，其中香叶基香叶基焦磷酸 (GGPP) 是介导多种信号通路和细胞行为的关键分子。因此，他汀类药物的治疗效果不仅取决于降低血液胆固醇，还可能取决于血液中 GGPP 水平的调节。通过内源性合成和饮食摄入对血液胆固醇稳态的生理调节已经很好地建立起来，并且已经广泛研究了抑制内源性胆固醇合成以及限制饮食摄入的药理作用。相比之下，从未研究过外源性摄入 GGPP 或饮食来源的 GGPP 对血液中 GGPP 水平的调节。这一前提提出了一个基本问题，即外源性 GGPP 或 GGPP 的饮食来源对他汀类药物治疗效果的任何潜在影响，仍有待探索。没有明确的证据表明他汀类药物对肺动脉高压的治疗效果，不推荐将其用于该适应症。GGPP 和相关代谢物的合成基本上来自几乎所有生物体中的甲羟戊酸代谢途径，而另一种途径尤其存在于植物中：甲基赤藓糖醇 4-磷酸途径。因此，预计每天摄入的主要由小麦、大米、肉类、蔬菜和乳制品组成的日常食物中含有不同数量的 GGPP。

研究目的：确定各种食物的膳食 GGPP 含量，并评估膳食摄入是否会影响血液 GGPP 水平并可能调节他汀类药物治疗对肺动脉高压的影响。肺动脉高压是一种致命疾病，他汀类药物在大多数不同肺动脉高压模型的临床前研究中显示出巨大的希望，包括慢性缺氧或吸烟引起的肺动脉高压模型。与慢性缺氧相关的肺动脉高压是人类这种疾病的一种普遍形式，但尚无有效的治疗方法。

研究方法：研究团队开发了一种灵敏的高效液相色谱(HPLC)技术来定量饮食中的GGPP，并进行了蛋白质组学，qRT-PCR筛选和蛋白质印迹分析，以确定野生型和转基因大鼠的信号传导级联，基因表达，蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质膜运输。

研究主要结果：GGPP含量差异取决于食物来源，这对大鼠血液GGPP水平有不同的调节作用。饮食中含有中度和高度的GGPP会减少或消除了他汀类药物在缺氧和MCT诱发的肺动脉高压大鼠中的作用：这主要通过富含甲基-烯丙基硫代亚磺酸盐和富含甲基-烯丙基硫代亚硫酸盐的大蒜提取物来挽救。在他汀类药物治疗的人肺动脉平滑肌细胞（HPASMC）中，低氧以细胞外GGPP依赖性方式激活RhoA。低氧诱导的ROCK2/Rab10信号被他汀类药物阻止，并被外源性GGPP恢复。大鼠和HPASMCs中的低氧激活RhoA/ROCK2通路上调了Ca2 +感应受体（CaSR）和低氧诱导的有丝分裂因子/ FIZZ1（HIMF）的表达，这是一种通过他汀类药物治疗减弱并通过外源GGPP恢复的机制。Rab10基因敲低几乎抵消了低氧促进的CaSR膜转运，这一过程被他汀类药物减少，并被外源GGPP恢复。在缺氧诱导的肺动脉高压大鼠中，CaSR在HIMF的结合基序处发生突变，从而降低了低氧引起的肺动脉高压，并且饮食GGPP与他汀类药物效率之间的相互作用也被消除。在高GGPP饮食的人类中，血液GGPP水平升高，并且这消除了他汀类药物对血浆GGPP的降低作用以及血液单核细胞的低氧增强RhoA活性，而大蒜提取物来挽救这种作用。

研究结论：饮食中GGPP水平会干扰他汀类药物治疗实验性肺动脉高压的作用。这些结果依赖于以下关键和中心作用：

i）RhoA-ROCK2级联激活；

ii）Rab10促进的CaSR膜运输；

iii）HIMF与CaSR的过表达和结合。这些发现通过将他汀与大蒜衍生的甲基烯丙基硫代磺酸甲酯或大蒜提取物结合使用，从而规避了饮食中GGPP的变化，值得临床研究用于治疗肺动脉高压和其他疾病。

文章出处：Zhu L. Dietary Geranylgeranyl Pyrophosphate Counteracts the Benefits of Statin Therapy in Experimental Pulmonary Hypertension. Circulation. 2021 May 4;143(18):1775-1792. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046542. Epub 2021 Mar 4. PMID: 33660517.