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胶质瘤是最常见的脑肿瘤类型，放射治疗是胶质瘤标准治疗的主要组成部分。然而，放疗抵抗仍然是一个主要的问题。明确胶质瘤放射抗拒的机制可以揭示治疗患者的改进治疗策略。

2023年1月25日，南京医科大学钱旭团队在Cancer Research 上在线发表题为“PGC-1α degradation suppresses mitochondrial biogenesis to confer radiation resistance in glioma”的研究论文，该研究通过整合分析来自胶质瘤标本和细胞系的转录组学数据，发现线粒体代谢途径在放射抗拒性胶质瘤中受到抑制。线粒体生物合成和代谢的关键调节因子PGC-1α基因( PGC-1α )表达降低与胶质瘤复发相关，并预示胶质瘤患者的不良预后和对放射治疗的反应。低线粒体质量胶质瘤细胞亚群表现出PGC - 1 α表达降低和对放疗抵抗增强。

机制上，PGC - 1 α在辐射后被DNA依赖蛋白激酶( DNA-PK )磷酸化为丝氨酸( S ) 636。S636位点的磷酸化通过促进PGC - 1 α与E3连接酶RNF34的结合促进其降解。通过表达PGC - 1 α S636A、磷酸化耐药突变体或小分子PGC - 1 α激活剂ZLN005恢复PGC - 1 α活性，在体内外均可通过重新激活线粒体相关的ROS产生和诱导凋亡效应增加耐药胶质瘤细胞的放射敏感性。总之，该研究确定了胶质瘤细胞的一种自我保护机制，其中辐射诱导的PGC - 1 α降解和抑制线粒体生物合成发挥了核心作用。靶向激活PGC - 1 α有助于提高胶质瘤患者对放射治疗的反应性。

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PGC - 1a表达降低提示胶质瘤患者放疗预后不良（图源自Cancer Research ）

目前已发现多个与GBMs放疗抵抗相关的靶点，如抗凋亡蛋白XIAP、凋亡抑制蛋白( inhibitor of apoptosis proteins，IAPs )、线粒体丙酮酸脱氢酶激酶1 ( pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1 )和ATP酶家族AAA结构域3A ( ATPase family AAA domain include 3A，ATAD3A )。靶向抑制这些蛋白，可增加线粒体相关的ROS产生和胶质母细胞瘤的凋亡效应，从而增强放射治疗。

该研究在耐辐射的间充质GSCs中过表达PGC - 1a，发现PGC - 1a抑制脑肿瘤的生长。更重要的是，PGC - 1a通过重新激活线粒体氧化应激，使GSCs对放射治疗再次敏感。同时，用已建立的方法增强PGC - 1a的表达。PGC - 1a激活剂ZLN005在动物研究中增加了脑肿瘤的放射治疗效果。在这种情况下，靶向激活PGC - 1a和操纵线粒体质量可能是提高胶质母细胞瘤辐射敏感性的潜在途径。