淀粉样蛋白-β(Aβ)的产生和沉积是影响阿尔茨海默病(AD)进展和预后的重要因素,这也会导致血脑屏障（BBB）的损伤，同时，血脑屏障对于维持Aβ的正常代谢也至关重要。

来自天津医科大学的研究团队发表综述，描述了AD中Aβ沉积和BBB损伤的特征，总结了它们的相互作用，并详细说明了各自的机制。

01 血脑屏障和阿尔茨海默病

BBB是外周循环和中枢神经系统之间动态的生物和物理屏障，以维持在BBB上表达并参与离子平衡和突触功能的神经元、转运蛋白和离子通道的正常功能。

BBB由星形胶质细胞、周细胞和脑微血管内皮细胞（BMECs）组成，Aβ破坏微血管内皮细胞（BMECs）和 紧密连接（tj）相关蛋白，导致BBB丧失完整性。

图1.血脑屏障的组成成分及其在不同状态下的表现。

02 淀粉样蛋白-β

Aβ的积累引发神经原纤维缠结、氧化应激、小胶质细胞激活、突触功能障碍、突触丢失和炎症反应。为了防止Aβ沉积，大脑中的各种Aβ清除剂协同工作，包括BBB运输、Aβ-蛋白水解酶的细胞外降解、细胞摄取、细胞内降解、间质液(ISF)大量流动和脑脊液吸收（图2）。

图2.大脑中Aβ的产生和清除

03 血脑屏障功能障碍引起的β淀粉样蛋白沉积

实验表明，BBB功能障碍通过增加Aβ的产生并阻止其通过BBB的正常运输而导致Aβ的沉积。许多受体调节BBB中的Aβ转运，这些受体的数量和分布受AD病理影响，会导致Aβ异常转运和沉积。

（1）低密度脂蛋白受体相关蛋白1

低密度脂蛋白受体(LDLR)家族成员LRP1参与Aβ清除的过程。据报道，Aβ可以通过LRP1从大脑通过BBB输出，LRP1通过其衔接蛋白Fe65与神经元表面的AβPP相互作用，从而增强AβPP内吞作用和Aβ的产生。

图5.LRP1 调节Aβ清除的三步机制

（2）高级糖化终产物的受体

晚期糖基化终产物受体（RAGE）是一种35kDa的多配体跨膜受体，在神经元、血管内皮细胞和胶质细胞都表达。在神经退行性疾病病理状态下，RAGE表达水平上调，RAGE结合AGEs、Aβ、S100b、Mac-1、HMGB1等配体，并且其表达水平由这些配体的浓度决定。

在AD中，研究表明RAGE和Aβ结合导致氧化应激、脑血流量减少和血管功能障碍。此外，RAGE和Aβ的结合导致小胶质细胞的激活和炎症因子的释放，引起炎症反应并加剧脑稳态的破坏。

（3）P-糖蛋白（P-gP）

P-糖蛋白是一种140kDa的膜蛋白，是ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族的成员。在大脑中，P-gP主要表达在BBB内皮腔（面向血液）表面，并有助于限制大脑活性药物利用ATP进入中枢神经系统。P-gP的表达和功能会随着年龄和AD病情进展的情况而产生不同程度的损伤。

04 β淀粉样蛋白沉积引起的血脑屏障损害

在AD的发生和发展过程中，BBB功能障碍和Aβ沉积的相互作用促进了神经退行性过程。注入可溶性Aβ会损害BBB并导致皮质血管周围神经胶质增生，过量的Aβ生成和沉积会增加BBB的破坏，这在AD的发生和发展中起着关键作用，以下是三种可能的机制探究。

（1）金属蛋白酶(MMP)

活化的MMPs降解细胞外基质蛋白、紧密连接蛋白和基底膜人血管平滑肌细胞。在与AD相关的BMEC中，MMP-2和MMP-9的表达增加，TJ相关蛋白（如CLDN-1和CLDN-5）的表达最少，并且BBB通透性显着增加，沉默MMP基因提高了BBB的通透性。

（2）活性氧(ROS)

活性氧会导致脂质过氧化、细胞凋亡激活和局部组织损伤，Aβ1–40的微透析给药和Aβ1–42的脑室内输注都会增加ROS的水平。此外，ROS诱导TJ蛋白（CLDN-5、occludin和ZO-1）的磷酸化，从而引发BBB完整性的破坏。

（3）核因子-κB(NF-κB)

通过血脑屏障进入大脑后，Aβ沉积可以激活NF-κB，促进促炎细胞因子的分泌，导致神经炎症和血脑屏障破坏的发生。此外，BBB的分解还取决于Aβ-RAGE-NF-κB信号通路的激活。

目前关于Aβ对BBB损伤的具体机制的了解是不够的，需要进一步探索，除了该文提到的Aβ和BBB之间的关联外，慢性神经炎症也是AD发病机制的一个假说，故而基因编辑和基因表达调控都具有调节AD进展的巨大潜力。